Salute 27 Maggio 2021 10:29

Vaccini AstraZeneca e J&J, gli esperti di Aifa rispondono a tutti i dubbi con 10 Faq

L’Agenzia del farmaco ha comunicato le conclusioni del Gruppo di Lavoro Emostasi e Trombosi di esperti in patologie della coagulazione sugli eventi trombotici avversi registrati dopo la somministrazione dei due vaccini a vettore virale. Ecco tutte le risposte

Vaccini AstraZeneca e J&J, gli esperti di Aifa rispondono a tutti i dubbi con 10 Faq

In seguito alle segnalazioni di eventi trombotici gravi, atipici e associati a piastrinopenia da parte di soggetti recentemente sottoposti a vaccinazione anti-SARS-CoV-2 con i vaccini a vettore virale Vaxzevria (AstraZeneca) e Covid-19 Vaccine Janssen (Johnson & Johnson) le autorità competenti, tra cui l’Agenzia Italiana del Farmaco, hanno intensificato l’attività di farmacovigilanza.

Le conclusioni dell’attività del Gruppo di Lavoro Emostasi e Trombosi di esperti in patologie della coagulazione nominato a supporto della CTS AIFA sono state pubblicate sotto forma di domanda e risposta. Il documento fornisce a medici e personale sanitario le informazioni attualmente disponibili per identificare precocemente e gestire nel modo più appropriato questo raro evento avverso.

Le 10 risposte degli esperti contenute nel Documento pubblicato da Aifa:

  1. Quali complicanze tromboemboliche sono state osservate nei soggetti vaccinati con Vaxzevria e COVID-19 Vaccine Janssen?

Gli eventi tromboembolici venosi occorsi in soggetti vaccinati con Vaxzevria e con il vaccino Janssen non sono stati più frequenti rispetto alla popolazione non vaccinata. Sono stati accertati rari casi di eventi del tutto peculiari, caratterizzati da trombosi dei seni venosi cerebrali (TSVC) e/o trombosi delle vene splancniche, spesso associati alla presenza di trombi in sedi multiple e a piastrinopenia, con emorragie gravi e talvolta segni di coagulazione intravascolare disseminata (CID). Questi eventi sono stati osservati quasi esclusivamente entro circa tre settimane dalla vaccinazione in soggetti sani con età inferiore a 60 anni, prevalentemente donne.

  1. Qual è la loro frequenza?

Per il vaccino Vaxzevria, dall’EudraVigilance alla data del 4 aprile 2021 sono stati riportati 169 casi di trombosi dei seni venosi cerebrali (TSVC) e 53 casi di trombosi delle vene splancniche, spesso associati a piastrinopenia, su un totale di circa 34 milioni di dosi somministrate nell’ Area Economica Europea (EEA) e nel Regno Unito (UK). In Italia al 26 aprile sono stati riportati 34 casi di trombosi venose in sedi atipiche, 18 delle quali associate a trombocitopenia. Rispetto alle somministrazioni effettuate con Vaxzevria si osservano quindi 0.45 casi ogni 100.000 vaccinati. Per il vaccino Janssen, il sistema di sorveglianza USA “Morbidity and mortality weekly report” alla data del 30 aprile 2021, riporta 17 casi di trombosi in sedi atipiche associate a trombocitopenia (eventi del tutto simili a quelli osservati con il vaccino Vaxzevria) su 7,98 milioni di dosi di questo vaccino somministrate in Nord-America.

  1. Quali possono essere i meccanismi fisiopatologici alla base delle manifestazioni tromboemboliche più gravi?

La trombosi dei seni venosi cerebrali (TSVC) è una manifestazione rara, con una incidenza annuale che oscilla tra 0,2 e 1,5 casi per 100.000 abitanti per anno ed una prevalenza nel sesso femminile. Tipicamente si associa a condizioni protrombotiche, congenite o acquisite, alcune delle quali caratteristiche delle donne, come l’uso della pillola o la gravidanza e il puerperio.  Raramente però si associa a trombocitopenia.

I casi di TSVC e/o del distretto splancnico osservati dopo la somministrazione di Vazxevria e del vaccino Janssen, hanno in comune un’insorgenza tra 5 e 21 giorni dopo la vaccinazione, la presenza concomitante di trombocitopenia di varia gravità e un andamento rapidamente progressivo. L’associazione tra trombocitopenia e complicanze trombotiche spesso multiple con un andamento clinico rapidamente ingravescente, è nota verificarsi in alcune forme trombotiche con base autoimmunitaria, come la sindrome da anticorpi antifosfolipidi “catastrofica”, la porpora trombotica trombocitopenica, o la trombocitopenia indotta da eparina associata a trombosi.

Alcuni ricercatori hanno rilevato in 16 casi di TSVC post-vaccinazione una positività per anticorpi contro il complesso tra fattore piastrinico 4 ed eparina, suggerendo che il meccanismo che innesca questa complicazione in soggetti non precedentemente esposti all’eparina possa essere quello definito come “trombocitopenia autoimmune indotta da eparina”. Non c’è però ancora evidenza che questo sia l’unico meccanismo fisiopatologico che innesca questa sindrome trombotica e almeno alcuni dei casi finora descritti non sono risultati positivi al test per la ricerca degli anticorpi anti complessi PF4/eparina. Rimane inoltre da definire per quale ragione questa reazione avversa si sviluppi esclusivamente in alcuni rari casi. Meccanismi alternativi, definiti “incremento di malattia indotto da anticorpi” (ADE) e scatenati dall’attivazione di specifici recettori di cellule infiammatorie da parte di immunocomplessi generatisi a seguito della vaccinazione, non possono essere esclusi.

  1. Sono stati identificati i soggetti a maggior rischio?

Al momento, la mancata definizione di un meccanismo fisiopatologico unitario alla base dei rari casi di trombosi dei seni venosi cerebrali e/o del distretto splancnico associata a vaccinazione da Vaxzevria rende impossibile identificare dei fattori di rischio da cercare nella popolazione generale.

  1. Esistono dei farmaci in grado di prevenire queste manifestazioni?

L’uso dei farmaci antitrombotici più comunemente disponibili – vale a dire l’acido acetilsalicilico (ASA), l’eparina non frazionata (ENF) e le eparine a basso peso molecolare (EBPM) – è associato ad un modesto, ma non trascurabile, aumento del rischio emorragico. A fronte di un rischio di eventi avversi gravi, come un’emorragia maggiore, ben quantificabile e rilevante, e di un beneficio non dimostrato in termini di riduzione del rischio tromboembolico, comunque assai basso, la prescrizione a scopo preventivo di farmaci antitrombotici nei soggetti sottoposti a vaccinazione è fortemente sconsigliato.

  1. Quali sono i principali segni o sintomi clinici sospetti?

In circa 9 casi su 10 le trombosi dei seni venosi cerebrali (TSVC) si presentano con cefalea di particolare intensità, che in genere i pazienti riferiscono come “mai provata prima”. Più spesso il dolore è ingravescente, aumentando progressivamente nell’arco di un paio di giorni, ma altre volte può raggiungere la massima intensità in brevissimo tempo. In queste ultime situazioni, si associano anche nausea e vomito, fotofobia, diplopia, calo della vista o perdita di coscienza.

Altre manifestazioni cliniche della TSVC possono essere rappresentate da crisi epilettiche, presenti all’esordio o dopo la comparsa della cefalea e da deficit neurologici simili a quelli osservati dopo un ictus cerebri ischemico. Anche nelle trombosi delle vene addominali il sintomo più comune è il dolore, spesso diffuso e particolarmente intenso. Può associarsi a nausea e inappetenza. Altre volte si associa a sanguinamento gastrointestinale, soprattutto con emissione di feci frammiste a sangue. In presenza di uno o più sintomi precedentemente descritti insorti nei giorni successivi alla somministrazione del vaccino, ed in particolare se intorno al 7°-21° giorno, soprattutto quando il dolore è di particolare intensità e/o è associato ad altri sintomi o segni, è opportuno sottoporre rapidamente il paziente ad accertamenti diagnostici. Se la presentazione è importante, è fondamentale inviare immediatamente il paziente al Pronto Soccorso informando della recente vaccinazione.

  1. Quali esami strumentali e di laboratorio sono indicati per la diagnosi iniziale dei casi di trombosi dei seni venosi cerebrali e/o del distretto addominale con piastrinopenia?

Nella valutazione di questi pazienti è importante eseguire subito: emocromo, PT, aPTT, fibinogeno, D-dimero, esami di funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma-GT) e creatininemia. Nel sospetto di trombosi dei seni venosi cerebrali l’esame di prima scelta oggi è l’angio-TC cerebrale, indicando al medico neuroradiologo il sospetto clinico così da poter studiare correttamente con il mezzo di contrasto i distretti venosi. Nel caso di dubbio o in alternativa, si può ricorrere all’angio-RMN. Nel sospetto di trombosi venosa addominale, in prima battuta, è possibile eseguire un’eco-color doppler. È consigliabile eseguire comunque un’angio-TC addominale sia per valutare l’estensione della trombosi sia in caso di riscontro ecografico sia in caso di negatività dell’esame ecografico stesso, soprattutto se il sospetto clinico è elevato (es. addominalgie ai quadranti inferiori, sanguinamento intestinale).

  1. Come si trattano le trombosi dei seni venosi cerebrali o del distretto splancnico con piastrinopenia?

L’incompleta conoscenza dei meccanismi patogenetici permette di esprimere solo dei suggerimenti, in buona parte derivati dall’esperienza generale e non validati in questa situazione specifica. È indispensabile personalizzare le strategie terapeutiche antitrombotiche in base alla conta piastrinica osservata, anche in considerazione delle complicanze emorragiche osservate molto spesso in questi casi: in linea di massima un trattamento anticoagulante (o fibrinolitico) non va intrapreso in caso di conta piastrinica inferiore a 25.000/mmc, va somministrato a dosaggi ridotti (dimezzati) rispetto ai dosaggi standard in caso di conta piastrinica compresa tra 25.000 e 50.000/mmc, può essere effettuato con dosaggi standard e con relativa sicurezza in caso di conta piastrinica superiore a 50.000/mmc.

  1. Perché Vaxzevria ora è indicato preferenzialmente nei soggetti di età > 60 anni, a differenza di quanto inizialmente raccomandato?

Seguendo l’approvazione di EMA, AIFA ha autorizzato il vaccino Vaxzevria il 30 gennaio 2021, per i soggetti tra 18 e 55 anni. Successivamente, sono stati però segnalati rari eventi avversi gravi, verificatisi entro 14 giorni dalla somministrazione del vaccino Vaxzevria in soggetti nella maggior parte dei casi di età < 60 anni, prevalentemente donne. Questi elementi hanno portato EMA, dopo una valutazione di tutti i dati di farmacovigilanza, ad aggiornare successivamente le informazioni di sicurezza del vaccino nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel Foglio Illustrativo per il paziente. L’analisi dell’EMA ha confermato che il bilancio beneficio/rischio del vaccino Vaxzevria rimane complessivamente positivo, in quanto il vaccino è sicuramente efficace nel ridurre il rischio di malattia grave, ospedalizzazione e morte connesso al COVID-19. Sulla base di tali considerazioni, il Ministero della Salute, tenendo conto del parere della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) di AIFA espresso il 7 aprile 2021, ha raccomandato l’uso preferenziale del Vaxzevria in persone di età superiore a 60 anni e ha stabilito che per il vaccino Janssen debbano essere previste le stesse condizioni di utilizzo del vaccino Vaxzevria.

  1. C’è un razionale per decidere cosa fare della seconda dose per i soggetti < 60 anni che hanno già assunto la prima dose di Vaxzevria?

Questa problematica riguarda solamente il vaccino Vaxzevria, in quanto il vaccino Janssen prevede una singola somministrazione. I casi di Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT) riportati dopo la prima dose hanno riguardato pochi soggetti per milione di vaccinati, prevalentemente di sesso femminile, e concentrati nella fascia di età fra 25 e 60 anni. La sicurezza della somministrazione di Vaxzevria nei soggetti di età inferiore a 60 anni rimane un tema ancora aperto, e sul quale vi sono margini di incertezza. Nonostante queste incertezze, il Gruppo di Lavoro Emostasi e Trombosi ritiene che il completamento della schedula vaccinale rappresenti la strategia di contrasto alla diffusione del virus SARS-Cov-2 che garantisce il migliore livello di protezione. Allo stesso tempo, l’attenta attività di farmacovigilanza già in atto consentirà di raccogliere dati aggiornati e stabilire l’eventuale necessità di formulare ulteriori raccomandazioni volte ad ottimizzare, ove appropriato, il profilo beneficio/rischio nel singolo paziente.

 

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