Buone notizie per il trattamento del tumore gastrico in stadio precoce arrivano dal Congresso 2025 dell’American Society of Clinical Oncology – che si è tenuto a Chicago dal 30 maggio al3 giugno – in occasione del quale sono stati presentati i risultati dello studio di fase III MATTERHORN, che hanno evidenziato come il trattamento perioperatorio con durvalumab (AstraZeneca), in combinazione con chemioterapia standard FLOT (fluorouracile, leucovorina, oxaliplatino e docetaxel), abbia dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante dell’endpoint primario di sopravvivenza libera da eventi (EFS) rispetto alla sola chemioterapia.
I pazienti sono stati trattati con durvalumab neoadiuvante in combinazione con chemioterapia prima dell’intervento chirurgico, seguito da durvalumab adiuvante in combinazione con chemioterapia, e infine con durvalumab in monoterapia. Lo studio ha valutato questo regime rispetto alla sola chemioterapia perioperatoria nei pazienti con tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea (GEJ) resecabile, in stadio iniziale e localmente avanzato (stadi II, III, IVA).
I dettagli dello studio
Nell’analisi ad interim pianificata, i pazienti trattati con il regime perioperatorio a base di durvalumab hanno mostrato una riduzione del 29% del rischio di progressione di malattia, recidiva o morte rispetto alla sola chemioterapia (sulla base di un rapporto di rischio [HR] EFS di 0,71; intervallo di confidenza [IC] 95% 0,58-0,86; p<0,001). La sopravvivenza libera da eventi (EFS) mediana stimata non è stata raggiunta nel braccio con durvalumab rispetto a 32,8 mesi nel braccio di controllo.
In base alle stime, il 78,2% dei pazienti trattati con il regime perioperatorio con durvalumab era libero da eventi a un anno rispetto al 74,0% nel braccio di controllo; il tasso stimato di sopravvivenza libera da eventi a 24 mesi è risultato del 67,4% rispetto al 58,5%, segnalando un beneficio maggiore nel corso del tempo per il regime a base di durvalumab.
Per quanto riguarda l’endpoint secondario di sopravvivenza globale (OS), è stato osservato un importante trend a favore del regime perioperatorio a base di durvalumab (HR=0,78; IC 95% 0,62-0,97; p=0,025). Lo studio continuerà a monitorare la sopravvivenza globale, che sarà valutata formalmente nell’analisi finale.
Il disegno dello studio MATTERHORN
MATTERHORN è uno studio globale multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo per la valutazione di durvalumab come trattamento perioperatorio dei pazienti con tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea resecabile in stadio II-IVA. La terapia perioperatoria – nota anche come terapia neoadiuvante/adiuvante – prevede il trattamento prima e dopo l’intervento chirurgico.
Nello studio, 948 pazienti sono stati randomizzati a ricevere, prima dell’intervento chirurgico, chemioterapia con FLOT per 4 somministrazioni (ogni 15 giorni) in combinazione con 2 infusioni di durvalumab a dose fissa di 1500 mg o placebo ogni 4 settimane. A questo trattamento è seguito il trattamento post-chirurgico con FLOT per 4 somministrazioni in combinazione con durvalumab o placebo ogni 4 settimane fino a 12 somministrazioni (inclusi due cicli di durvalumab o placebo più chemioterapia FLOT e 10 cicli aggiuntivi di durvalumab o placebo in monoterapia).
Nello studio MATTERHORN, l’endpoint primario è la sopravvivenza libera da eventi (EFS), definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla data di uno dei seguenti eventi (a seconda di quale si sia verificato per primo): progressione RECIST (versione 1.1, con valutazione tramite revisione centralizzata indipendente in cieco) che preclude l’intervento chirurgico o richiede una terapia fuori protocollo durante la fase neoadiuvante; progressione/recidiva RECIST nella fase adiuvante; progressione non RECIST che preclude l’intervento chirurgico o richiede una terapia fuori protocollo durante il periodo neoadiuvante o scoperta durante l’intervento chirurgico; progressione/recidiva confermata da biopsia post-operatoria; morte per qualsiasi causa.
I principali endpoint secondari includono il tasso di risposta patologica completa (pCR), definito come la percentuale di pazienti che non presentano cellule neoplastiche rilevabili nel tessuto tumorale resecato dopo la terapia neoadiuvante, e la sopravvivenza globale (OS). Lo studio ha arruolato i pazienti di 176 centri in 20 Paesi, tra cui Stati Uniti, Canada, Europa, Sud America e Asia.
I commenti sull’efficacia del regime con durvalumab
“La chirurgia rappresenta il trattamento principale ad intento curativo nei pazienti con tumore dello stomaco e della giunzione gastro-esofagea in stadio non metastatico – afferma Lorenzo Fornaro, Oncologo dell’Unità di Oncologia Medica 2, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana – L’elevato tasso di recidive loco-regionali o a distanza dopo il trattamento chirurgico esclusivo ha portato a sviluppare un approccio multimodale nella malattia operabile, basato sull’impiego della chemioterapia perioperatoria con il regime FLOT, che attualmente rappresenta lo schema di riferimento in questo setting”.
“Nello studio MATTERHORN – continua Lorenzo Fornaro – nel tumore gastrico o della giunzione gastro-esofagea operabile, l’aggiunta dell’immunoterapia con durvalumab al regime chemioterapico FLOT, prima e dopo la chirurgia, aveva già evidenziato un aumento significativo del tasso di risposta patologica rispetto a solo FLOT. I nuovi dati dello studio, presentati a Chicago, dimostrano risultati significativi in termini di sopravvivenza libera da eventi, con un trend positivo anche nella sopravvivenza globale. È la prima volta che, grazie all’immunoterapia, vengono ottenuti questi benefici nella malattia operabile. Va evidenziato anche il buon profilo di tollerabilità del regime perioperatorio a base di durvalumab, che non ha compromesso la possibilità di sottoporsi alla chirurgia. Sulla base dei dati di MATTERHORN, questo nuovo approccio terapeutico dovrebbe diventare il nuovo standard di cura in questo setting”.
“Nel 2024, in Italia, sono stati stimati circa 14.100 nuovi casi di carcinoma gastrico – spiega Carmine Pinto, Direttore dell’Oncologia dell’AUSL-IRCCS di Reggio Emilia – È una neoplasia aggressiva con una prognosi particolarmente infausta, per l’elevato tasso di recidive, anche dopo la chirurgia radicale con intento curativo, e per la frequente presentazione in fase avanzata. Da qui l’importanza di nuove opzioni nella malattia operabile, come il regime perioperatorio a base di durvalumab”.
“La presa in carico delle persone con tumore dello stomaco – prosegue Pinto – richiede, a partire dalla diagnosi, un approccio multidisciplinare, che può ottimizzare il programma terapeutico, e quindi migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti. In particolare, in questo setting è fondamentale il riferimento a centri di riferimento per questa patologia sia per volumi che per la disponibilità di team multidisciplinari di esperti in questa patologia. È indispensabile, pertanto, in quest’ambito un’appropriata stadiazione della neoplasia, che permette di programmare la terapia peri-operatoria e la chirurgia, definendo l’estensione della neoplasia, il coinvolgimento dei linfonodi e l’eventuale presenza di metastasi. Una corretta stadiazione prevede l’imaging radiologica, l’ecoendoscopia e, quando richiesto, anche una valutazione laparoscopica”.
“Inoltre – conclude Pinto – è fondamentale che siano sempre offerti al paziente una valutazione dello stato nutrizionale e piani dietetici, che permettono di sottoporre il paziente al trattamento programmato nelle migliori condizioni cliniche. Le persone colpite da tumore dello stomaco, infatti, possono presentare problematiche nutrizionali, anche rilevanti, già dalle prime fasi della malattia. Dopo la chirurgia demolitiva fornire corrette indicazioni sulle abitudini nutrizionali e sulla dieta da seguire permette poi di mantenere quotidianamente una buona alimentazione, con un significativo impatto positivo sul peso corporeo e sulla qualità di vita”.
Cristian Massacesi, Chief Medical Officer e Oncology Chief Development Officer, AstraZeneca, osserva: “Questo regime perioperatorio basato sull’immunoterapia ha il potenziale di cambiare il paradigma clinico nel tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea in fase precoce, grazie alla riduzione di quasi un terzo del rischio di progressione, recidiva o morte e all’importante trend di miglioramento della sopravvivenza. Come terzo studio positivo sul trattamento perioperatorio con durvalumab in diversi tipi di tumore, lo studio MATTERHORN valida ulteriormente questo approccio e sottolinea il nostro impegno nell’offrire nuove terapie nelle fasi precoci della malattia, dove le possibilità di guarigione sono maggiori”.
Il profilo di sicurezza del regime con durvalumab
Il profilo di sicurezza di durvalumab e chemioterapia FLOT è risultato coerente con i profili noti di ciascun farmaco e la percentuale di pazienti che hanno completato l’intervento chirurgico è risultata simile rispetto alla sola chemioterapia. Gli eventi avversi di grado ≥3, per qualsiasi causa, sono risultati simili nei due bracci. All’analisi ad interim del principale endpoint secondario di risposta patologica completa (pCR), il regime con durvalumab ha più che raddoppiato il tasso di pCR rispetto alla sola chemioterapia neoadiuvante (19% rispetto a 7%, rapporto di probabilità 3,08; p<0,001).
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