Uno studio pubblicato su Nature ha progettato una terapia genica molto promettente contro il glioblastoma, un tumore cerebrale aggressivo, notoriamente resistente ai trattamento
Il glioblastoma, un tumore cerebrale aggressivo, è notoriamente resistente al trattamento. Nei casi ricorrenti la sopravvivenza può essere inferiore ai 10 mesi. Neanche le immunoterapie, che mobilitano le difese immunitarie del corpo contro il cancro, sono risultate efficaci contro questo tumore, in parte perché l’ambiente circostante al cancro è in gran parte impenetrabile agli attacchi del sistema immunitario. Per convertire questo ambiente sfavorevole all’azione del sistema immunitario in uno più favorevole, i ricercatori del Brigham and Women’s Hospital hanno progettato un nuovo virus che può infettare le cellule tumorali e stimolare una risposta immunitaria antitumorale. I risultati, pubblicati sulla rivista Nature, hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia preliminare del nuovo approccio di terapia genica nei pazienti con glioma ad alto grado, con una sopravvivenza prolungata in un sottogruppo di pazienti con malattia ricorrente.
«Il glioblastoma ha un effetto aggressivo in parte a causa di un ambiente di fattori immunosoppressori che circondano il tumore, che ne consentono la crescita impedendo al sistema immunitario di entrare e attaccarlo», spiega Antonio Chiocca, presidente del Dipartimento di Neurochirurgia del BWH e autore della ricerca. «Questo studio ha dimostrato che con un virus da noi progettato possiamo rimodellare questo ‘deserto immunitario‘ in un ambiente pro-infiammatorio», aggiunge. Questa fase I, la prima sperimentazione sull’uomo, ha esaminato la sicurezza di un virus oncolitico, chiamato CAN-3110, che è stato progettato e sottoposto a test preclinici. Il virus che attacca il cancro è un virus dell’herpes simplex oncolitico (oHSV), che è lo stesso tipo di virus utilizzato in una terapia approvata per il trattamento del melanoma metastatico.
A differenza di altri oHSV clinici, questa terapia include il gene ICP34.5, che è spesso escluso dagli oHSV clinici perché nelle forme modificate causa la malattia umana. Tuttavia, i ricercatori hanno ipotizzato che questo gene potrebbe essere necessario per innescare una risposta proinfiammatoria robusta necessaria per attaccare il tumore. Pertanto, hanno progettato una versione dell’oHSV1 che contiene il gene ICP34.5 ma che è anche geneticamente «programmato» per non attaccare le cellule cerebrali sane. Nel complesso, lo studio ha dimostrato la sicurezza di CAN-3110 in 41 pazienti con gliomi ad alto grado, di cui 32 con glioblastoma ricorrente. Gli eventi avversi più gravi sono stati le convulsioni in due partecipanti.
Nei pazienti con anticorpi preesistenti, i ricercatori hanno osservato marcatori di diversi cambiamenti nel microambiente tumorale associati all’attivazione immunitaria. Per questo gli studiosi ipotizzano che la presenza di anticorpi HSV1 abbia provocato una rapida risposta immunitaria al virus, che ha portato più cellule immunitarie nel tumore e che ha aumentato i livelli di infiammazione nel microambiente tumorale. Dopo il trattamento con CAN-3110, i ricercatori hanno anche osservato un aumento della diversità del repertorio delle cellule T, suggerendo che il virus induce un’ampia risposta immunitaria, forse eliminando le cellule tumorali con conseguente rilascio di antigeni tumorali. È stato dimostrato che questi cambiamenti immunologici dopo il trattamento sono associati a un miglioramento della sopravvivenza.
In futuro, i ricercatori intendono completare studi prospettici per studiare ulteriormente l’efficacia del virus oncolitico nei pazienti che presentano e non presentano anticorpi contro l’HSV1. Dopo aver dimostrato la sicurezza di un’iniezione virale, stanno procedendo a testare la sicurezza e l’efficacia di un massimo di sei iniezioni nell’arco di quattro mesi, che, come più cicli di vaccinazione, potrebbero aumentare l’efficacia della terapia. «Quasi nessuna immunoterapia per il GBM è stata in grado di aumentare l’infiltrazione immunitaria in questi tumori, ma il virus studiato qui ha provocato una risposta immunitaria molto reattiva con infiltrazione di cellule T che uccidono il tumore», sottolinea Chiocca. «È difficile da fare con GBM, quindi i nostri risultati sono entusiasmanti e ci danno speranza per i nostri prossimi passi«», conclude.
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