Cancro al seno, dall’anticorpo monoclonale Trastuzumab deruxtecan speranza per le pazienti pretrattate

Nei giorni in cui l’attenzione delle istituzioni e della pubblica opinione è concentrata sulla terza ondata Covid, la St. Gallen International Breast Cancer Conference 2021 riporta l’attenzione su un altro ‘big killer’: il carcinoma mammario, al centro del simposio “Anticorpi monoclonali coniugati (ADC) di nuova generazione: nuova speranza contro l’HER2”.

I dati purtroppo parlano di una malattia che miete migliaia di morti nel vecchio continente dove vengono diagnosticati circa 531mila casi di carcinoma mammario all’anno. Di questi, circa 1 su 5 risulta HER2-positivo. I decessi sono oltre 141mila all’anno in Europa, numeri che raccontano di un impatto significativo.

La speranza arriva, come per il Covid, da un anticorpo monoclonale di nuova generazione, il Trastuzumab deruxtecan recentemente approvato dall’EMA ed incluso nelle linee guida ESMO per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. Il Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2. È realizzato con l’impiego della DXd, una tecnologia brevettata dalla casa farmaceutica Daiichi Sankyo in collaborazione con Astrazeneca.

Gli ADC sono medicinali antineoplastici mirati che portano alle cellule neoplastiche un agente chemioterapico citotossico (il “carico farmacologico”) mediante un linker attaccato a un anticorpo monoclonale diretto contro uno specifico bersaglio espresso dalle cellule neoplastiche.

Il farmaco potrebbe dare una svolta nella lotta a questo tipo di tumore che è spesso soggetto a recidive. Il problema è che le pazienti con carcinoma mammario avanzato/metastatico HER2 continuano ad affrontare le sfide della progressione della malattia, della resistenza al trattamento e delle metastasi cerebrali. Il tasso di risposta e l’aspettativa di vita complessiva diminuiscono ad ogni linea di terapia aggiuntiva e l’eterogeneità del tumore rimane un problema.

«Gli anticorpi monoclonali di nuova generazione – spiega Matthias Peipp della Christian-Albrechts-University di Kiel in Germania – sono progettati per ottenere un’efficacia clinica superiore attraverso l’uso di tecnologie di coniugazione migliorate, l’incremento del rapporto farmaco-anticorpo, nuove tecnologie del linker e chemioterapici coniugati ad alta potenza. Trastuzumab deruxtecan è un esempio di ADC di nuova generazione contro l’HER2 che ha dimostrato attività antitumorale in modelli preclinici. A differenza di T-DM1, trastuzumab deruxtecan ha dimostrato attività nei tumori con bassa espressione di HER2 e ha mostrato attività di soppressione delle cellule tumorali limitrofe a quelle target nei tumori con espressione di HER2 eterogenea. In particolare, trastuzumab deruxtecan ha evidenziato attività contro i tumori resistenti a T-DM1. Questi dati avvalorano il potenziale degli ADC di nuova generazione per il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo».

L’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan sono state indagate nel trial clinico DESTINY-Breast01 in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. «Lo studio ha arruolato pazienti fortemente pretrattate, tutte precedentemente trattate con trastuzumab e T-DM1. Alla recente analisi ad interim, la risposta globale al trattamento è stata del 61,4%, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 19,4 mesi e la sopravvivenza globale mediana stimata è stata di 24,6 mesi», ha spiegato il professor Rupert Bartsch dell’Università Medica di Vienna che ha ricordato l’efficacia anche nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali stabili. Bartsch ha anche sottolineato che gli ADC di nuova generazione hanno dimostrato un profilo di sicurezza gestibile, senza dimenticare che la malattia polmonare interstiziale (ILD) «è stata identificata come un evento avverso di particolare interesse».

Ora un nuovo studio, DESTINY Breast05, indaga l’efficacia e la sicurezza di Trastuzumab deruxtecan rispetto a T-DM1 nel contesto post-neoadiuvante. E sono state aggiornate le linee guida sul carcinoma mammario avanzato (ABC5). Ne ha parlato la professoressa Sibylle Loibl del German Breast Group di Neu Isenburg sottolineando che sono diverse le combinazioni allo studio: «Ulteriori opzioni di trattamento vengono testate in questo contesto con l‘obiettivo di raggiungere percentuali elevate di sopravvivenza libera da malattia invasiva in tutti i sottogruppi di pazienti. Neratinib, tucatinib, atezolizumab e trastuzumab deruxtecan sono oggetto di studio nel carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale nel contesto di differenti studi clinici».

«Le raccomandazioni per il trattamento della malattia metastatica HER2-positiva ora includono nuovi agenti, trastuzumab deruxtecan e tucatinib, come opzioni aggiuntive nei pazienti che hanno mostrato una progressione nonostante il trattamento con trastuzumab (pertuzumab) e T-DM1. L’attuale orientamento per il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo è di iniziare la terapia anti-HER2 il prima possibile e di continuarla oltre la progressione. L’uso del doppio blocco nel contesto metastatico è diventato lo standard di cura per i pazienti naïve al trattamento ed è ancora raccomandato per i pazienti precedentemente trattati. T-DM1 è l’opzione di trattamento preferita di seconda linea. Le opzioni di trattamento di terza linea ora includono trastuzumab deruxtecan, un ADC di nuova generazione incluso nelle linee guida a seguito dello studio di fase 2 DESTINY-Breast01, e tucatinib, un nuovo inibitore tirosin-chinasi che è stato incluso nelle linee guida in seguito allo studio di fase 2 HER2CLIMB», ha spiegato la professoressa Fatima Cardoso, Breast Unit, Champalimaud Clinical Centre, Lisbona.

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