Fibrosi cistica, così Pseudomonas aeruginosa trasforma le cellule immunitarie in alleate dell’infiammazione

Nella fibrosi cistica, il danno polmonare non dipende soltanto dalle infezioni batteriche, ma anche dal modo in cui il sistema immunitario reagisce alla loro presenza. È su questo equilibrio delicato che si concentra uno studio pubblicato su Nature Microbiology, che individua un nuovo meccanismo attraverso cui Pseudomonas aeruginosa, uno dei principali responsabili delle infezioni polmonari associate alla malattia, può trasformare cellule immunitarie normalmente protettive in protagoniste dell’infiammazione. La ricerca, coordinata da Moira Paroni dell’Università degli Studi di Milano e Clelia Peano dell’Istituto di ricerca genetica e biomedica del Consiglio nazionale delle ricerche (CNR-IRGB), mostra che il batterio può riprogrammare alcune popolazioni di linfociti Th17, cellule coinvolte nella difesa delle mucose, rendendole capaci di danneggiare direttamente il rivestimento epiteliale dei polmoni e di alimentare una risposta infiammatoria persistente. La scoperta contribuisce a chiarire come infezione e risposta immunitaria possano innescare un circuito che favorisce la progressione del danno polmonare. E individua possibili bersagli per future terapie, ancora da approfondire sul piano sperimentale e clinico.

Quando le difese immunitarie contribuiscono al danno

I linfociti Th17 svolgono normalmente un ruolo importante nella protezione delle mucose contro i microrganismi. Nella fibrosi cistica, tuttavia, la presenza di Pseudomonas aeruginosa può alterare questa funzione, favorendo la comparsa di due popolazioni cellulari con caratteristiche patogeniche: le cellule Th1/17+ e le cellule Th17 pro-infiammatorie, indicate come pTh17. Analizzando campioni polmonari di persone con fibrosi cistica, i ricercatori hanno osservato un aumento di queste popolazioni in associazione alla colonizzazione da parte del batterio. Le cellule individuate presentano caratteristiche molecolari differenti rispetto a quelle descritte in altre malattie infiammatorie polmonari e, a differenza delle Th17 convenzionali, possono compromettere l’integrità dell’epitelio polmonare e promuovere risposte infiammatorie eccessive. Attraverso analisi trascrittomiche e dello specifico repertorio dei recettori delle cellule T, il gruppo di ricerca ha raccolto evidenze a sostegno di un processo di riprogrammazione delle cellule immunitarie direttamente nel polmone, accompagnato dalla selezione di specifici cloni cellulari. Il sistema immunitario, quindi, non si limita a rispondere alla presenza del batterio: in determinate condizioni, la risposta stessa può diventare una componente del danno.

Il processo può iniziare già nelle prime fasi dell’infezione

Uno degli aspetti più rilevanti dello studio riguarda il momento in cui si attiva questo meccanismo. I ricercatori hanno osservato che anche ceppi di Pseudomonas aeruginosa isolati nelle fasi iniziali della colonizzazione polmonare sono in grado di favorire la riprogrammazione delle cellule Th17 convenzionali, prima che il batterio sviluppi molte delle caratteristiche associate all’adattamento cronico all’ambiente polmonare nella fibrosi cistica. Un risultato che suggerisce come l’alterazione della risposta immunitaria possa cominciare precocemente, senza richiedere necessariamente un’infezione già caratterizzata da un lungo processo di adattamento del microrganismo. Lo studio evidenzia inoltre un possibile ruolo delle cellule dendritiche, che contribuiscono a orientare la risposta immunitaria. Pseudomonas aeruginosa può persistere al loro interno e stimolare segnali infiammatori mediati dalle citochine IL-1ß e IL-23, favorendo la differenziazione dei linfociti Th17 verso profili patogenici. Questi risultati aiutano a comprendere come l’infezione possa modificare progressivamente la risposta dell’organismo, contribuendo a mantenere attivo il processo infiammatorio. L’interazione tra batterio e sistema immunitario potrebbe quindi rappresentare un passaggio importante nella costruzione del danno polmonare cronico.

Nuove prospettive per terapie immunomodulanti

La scoperta apre una possibile strada per lo sviluppo di trattamenti capaci di intervenire non soltanto sul batterio, ma anche sui meccanismi immunitari che contribuiscono al danno polmonare. L’obiettivo non sarebbe sopprimere indiscriminatamente le difese dell’organismo, ma modulare selettivamente i processi che trasformano una risposta protettiva in una risposta patologica. “I risultati identificano un nuovo asse tra infezione batterica, plasticità delle cellule Th17 e infiammazione cronica e suggeriscono che intervenire selettivamente sul processo a monte che porta alla generazione delle Th17 patogeniche potrebbe rappresentare, in futuro, una strategia di immunomodulazione molto importante nella fibrosi cistica”, spiega Moira Paroni. Il lavoro individua quindi un possibile bersaglio biologico su cui concentrare ulteriori ricerche. Resta però da verificare se intervenire su questo meccanismo consentirà di ridurre l’infiammazione senza compromettere le funzioni protettive dei linfociti, fondamentali per contrastare le infezioni. “La ricerca proseguirà con l’obiettivo di identificare i determinanti batterici e i meccanismi molecolari responsabili della riprogrammazione delle Th17, e di comprendere come interferire con questo processo preservando al tempo stesso le funzioni protettive della risposta immunitaria”, aggiunge Clelia Peano.

Dalla scoperta biologica alla medicina di precisione

Lo studio, sostenuto dalla Fondazione per la ricerca sulla fibrosi cistica, è il risultato di un lavoro che integra competenze di microbiologia, immunologia, genomica e bioinformatica con l’analisi di campioni polmonari. I risultati ampliano la conoscenza dei meccanismi che legano la presenza del batterio alla persistenza dell’infiammazione nella malattia. Il prossimo passaggio sarà identificare con maggiore precisione i fattori batterici e i meccanismi molecolari responsabili della riprogrammazione cellulare, per capire se e come possano essere utilizzati come bersagli terapeutici. Sarà necessario verificare quali interventi siano possibili, con quali tempi e con quali conseguenze sulla capacità dell’organismo di contrastare le infezioni. La prospettiva è quella di una medicina sempre più mirata, in grado di considerare non soltanto il microrganismo responsabile dell’infezione, ma anche le caratteristiche della risposta immunitaria che contribuisce alla malattia. Per ora, la ricerca identifica un possibile nuovo bersaglio biologico: la sua utilità clinica dovrà essere confermata da ulteriori studi.

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