Una metanalisi internazionale pubblicata su Cancer Cell, condotta su 97.850 persone con tumore, rileva un'associazione tra l'assunzione di antibiotici in prossimità dell'immunoterapia e peggiori esiti oncologici
Gli antibiotici sono farmaci fondamentali per trattare le infezioni batteriche, ma il loro possibile impatto sulla risposta alle terapie oncologiche è al centro di un crescente interesse scientifico. Una nuova metanalisi internazionale, pubblicata sulla rivista Cancer Cell, suggerisce che l’esposizione a questi medicinali potrebbe essere associata a una prognosi meno favorevole nelle persone sottoposte a immunoterapia contro il cancro. Lo studio ha analizzato 116 coorti per un totale di 97.850 persone con tumore, provenienti da 29 Paesi. I risultati mostrano che chi aveva ricevuto antibiotici presentava, nel periodo osservato, un rischio relativo di mortalità superiore del 49% e un rischio di progressione della malattia o morte più alto del 44% rispetto a chi non era stato esposto a questi farmaci. Numeri importanti, che richiedono però un’interpretazione attenta. La ricerca, infatti, documenta un’associazione statistica, ma non dimostra che siano gli antibiotici a ridurre l’efficacia dell’immunoterapia. A influenzare gli esiti potrebbero essere anche le infezioni, le condizioni cliniche di partenza e altri fattori legati alla salute delle persone coinvolte. Il lavoro, dal titolo Antibiotics and outcomes of cancer immunotherapy: an updated meta-analysis and clinical applications, è frutto di una collaborazione internazionale. Tra gli autori figurano Gianluca Ianiro, ricercatore in Gastroenterologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e dirigente medico dell’Uoc CEMAD della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli Irccs, coautore senior e corresponding author insieme a Laurence Zitvogel del Gustave Roussy di Parigi. Tra i ricercatori italiani coinvolti anche Serena Porcari, prima autrice condivisa, Antonio Gasbarrini e Giampaolo Tortora.
Nella popolazione esaminata, il 31,2% delle persone aveva ricevuto antibiotici in prossimità dell’inizio del trattamento immunoterapico. Rispetto ai soggetti non esposti, il gruppo trattato presentava un hazard ratio (HR) di 1,49 per la sopravvivenza globale e di 1,44 per la sopravvivenza libera da progressione. Come chiarisce Antonio Gasbarrini, questi valori esprimono un rischio relativo e non un aumento equivalente della probabilità assoluta di morire. A titolo esemplificativo, se in un determinato intervallo di tempo morissero 10 persone su 100 tra quelle non esposte agli antibiotici, tra quelle esposte il numero sarebbe di circa 14-15. “Non significa che gli antibiotici aumentino del 49% la probabilità assoluta di morire”, precisa Gasbarrini. E, soprattutto, il risultato non indica che l’immunoterapia funzioni il 49% in meno: il confronto riguarda gruppi di persone con caratteristiche potenzialmente differenti e mette in evidenza una correlazione, non una relazione causale dimostrata. La distinzione è essenziale per evitare interpretazioni fuorvianti. I dati suggeriscono una possibile interazione tra uso degli antibiotici ed esiti oncologici, ma non consentono, da soli, di stabilire se il trattamento antibiotico sia direttamente responsabile delle differenze osservate.
Un elemento particolarmente interessante riguarda il momento dell’esposizione agli antibiotici. L’associazione con gli esiti sfavorevoli è risultata più marcata tra le persone che avevano assunto questi farmaci nei 60 giorni precedenti l’inizio dell’immunoterapia. In questo sottogruppo, il rischio relativo di morte risultava più alto del 79%, mentre quello di progressione della malattia o morte raggiungeva il 57%. Si tratta di risultati che individuano una possibile finestra temporale da approfondire, ma che non permettono di concludere che modificare il momento della terapia antibiotica possa migliorare la prognosi. “Le differenze osservate tra i diversi periodi di esposizione potrebbero infatti risentire anche delle caratteristiche dei pazienti e di distorsioni metodologiche proprie degli studi retrospettivi”, osserva Gianluca Ianiro. Per comprendere il significato di questi dati serviranno ulteriori ricerche, in grado di distinguere gli effetti potenzialmente legati agli antibiotici da quelli dovuti alle condizioni cliniche che hanno reso necessario prescriverli.
Tra le ipotesi al centro dell’interesse scientifico c’è il ruolo del microbiota intestinale, l’insieme dei microrganismi che popolano l’intestino e contribuiscono a numerose funzioni dell’organismo, compresa la regolazione del sistema immunitario. L’immunoterapia oncologica, in particolare quella basata sugli inibitori dei checkpoint immunitari, mira a favorire la capacità del sistema immunitario di riconoscere e contrastare le cellule tumorali. La composizione del microbiota potrebbe influenzare alcuni dei meccanismi coinvolti in questa risposta. Gli antibiotici, modificando l’equilibrio delle comunità batteriche intestinali, potrebbero alterare anche processi rilevanti per l’immunità antitumorale. Tra i meccanismi ipotizzati figurano cambiamenti nelle popolazioni batteriche, nell’attivazione dei linfociti T, nella barriera intestinale e nella produzione di metaboliti microbici. Questa interpretazione, tuttavia, resta un’ipotesi da verificare. La metanalisi non comprendeva misurazioni dirette della composizione del microbiota delle persone analizzate e, pertanto, non può dimostrare che le modificazioni indotte dagli antibiotici siano responsabili della minore sopravvivenza osservata. Resta inoltre aperta un’altra possibilità: l’associazione potrebbe dipendere, almeno in parte, dalla maggiore complessità clinica delle persone che necessitano di una terapia antibiotica.
Per approfondire il possibile ruolo delle condizioni cliniche, i ricercatori hanno condotto un’analisi su un sottogruppo di 7.684 persone con un buono stato funzionale, classificato secondo il performance status ECOG 0-1. Anche in questa popolazione l’associazione è rimasta evidente, con un hazard ratio di 1,43 sia per la sopravvivenza globale sia per quella libera da progressione. Il dato suggerisce che la fragilità clinica potrebbe non essere l’unica spiegazione del fenomeno. Non dimostra, però, che gli antibiotici esercitino direttamente un effetto negativo sulla risposta all’immunoterapia. Per Gianluca Ianiro, la persistenza dell’associazione anche nelle persone in buone condizioni generali rende ancora più importante approfondire i possibili meccanismi biologici alla base dei risultati.
Che cosa cambia, dunque, nella pratica clinica? Al momento, la metanalisi non fornisce elementi sufficienti per modificare le indicazioni alla prescrizione degli antibiotici nelle persone che ricevono immunoterapia. Giampaolo Tortora sottolinea che non è possibile raccomandare di rinunciare agli antibiotici quando sono necessari. Le infezioni batteriche possono rappresentare complicanze gravi in ambito oncologico e richiedere trattamenti tempestivi, talvolta indispensabili per la sopravvivenza. Il messaggio, piuttosto, riguarda l’appropriatezza prescrittiva: evitare l’impiego non necessario di antibiotici e privilegiare, quando clinicamente possibile, trattamenti mirati, nel rispetto dei principi dell’antibiotic stewardship, cioè delle strategie volte a promuovere un uso corretto e responsabile di questi farmaci. La metanalisi, inoltre, non ha consentito di individuare una specifica classe di antibiotici più sicura rispetto agli esiti dell’immunoterapia. I dati disponibili non permettono confronti sufficientemente affidabili in base alla classe farmacologica, alla via di somministrazione o alla durata del trattamento.
Il prossimo passo sarà verificare se l’associazione osservata dipenda soprattutto dalle condizioni cliniche delle persone oppure se esista anche un meccanismo biologico direttamente collegato all’esposizione agli antibiotici. Per farlo saranno necessari studi prospettici, capaci di seguire nel tempo le persone sottoposte a immunoterapia, documentare con precisione le terapie antibiotiche ricevute e analizzare le variazioni del microbiota intestinale in relazione agli esiti oncologici. Al Policlinico Gemelli è in preparazione un progetto di ricerca su una coorte di persone con tumore, con l’obiettivo di caratterizzare le modificazioni del microbiota associate all’esposizione agli antibiotici e metterle in relazione con i risultati dell’immunoterapia. “Abbiamo identificato un’associazione importante, confermata su numeri molto ampi, ma dobbiamo ancora capire quanto questi risultati dipendano dalle condizioni dei pazienti e quanto, eventualmente, da un effetto biologico diretto degli antibiotici”, spiega Gasbarrini. L’obiettivo futuro è comprendere se proteggere o ripristinare l’equilibrio del microbiota possa diventare una strategia complementare per migliorare la risposta ai trattamenti oncologici. Una prospettiva che, se confermata da studi clinici adeguati, potrebbe contribuire allo sviluppo di approcci sempre più personalizzati. Per ora, il risultato più importante è aver individuato una relazione da approfondire. La sfida della ricerca sarà trasformare questo segnale in conoscenze solide, senza compromettere l’utilizzo di farmaci che restano indispensabili quando un’infezione richiede un trattamento tempestivo.
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