I risultati positivi dello studio di Fase 3 DESTINY-Gastric04 evidenziano che trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza globale (OS) rispetto a ramucirumab più paclitaxel nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ), HER2 positivo non resecabile e/o metastatico. I risultati sono stati illustrati in una presentazione orale late-breaking (LBA #4002) all’edizione del 2025 del Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (#ASCO25) e saranno pubblicati contemporaneamente dal The New England Journal of Medicine.
“Meno del 20% dei casi di tumore dello stomaco è individuato in fase iniziale – spiega Sara Lonardi, Direttore Oncologia 1 all’Istituto Oncologico Veneto IRCCS di Padova – e i pazienti con diagnosi di tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea metastatico presentano una sopravvivenza a 5 anni ancora modesta. Il recettore HER-2 è il target molecolare più studiato ed è espresso in circa il 15% delle neoplasie gastriche. Oltre la metà dei pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivo non operabile in progressione dopo una prima linea di trattamento con chemioterapia più trastuzumab (farmaco anti-HER2) e, ove indicato, pembrolizumab, è eleggibile ad una terapia di seconda linea. Tuttavia, in questo setting le loro condizioni cliniche sono spesso molto complesse e le possibilità di cura erano molto limitate, fino all’approvazione di trastuzumab deruxtecan, che ha già dimostrato di poter cambiare l’algoritmo terapeutico ed aumentare la sopravvivenza dei nostri pazienti. È un anticorpo-farmaco coniugato che combina un anticorpo monoclonale, trastuzumab, con un farmaco chemioterapico, deruxtecan”.
“In due studi di fase 2, DESTINY-Gastric01 e DESTINY-Gastric02, trastuzumab deruxtecan è risultato associato a una sopravvivenza globale mediana superiore a 12 mesi, un risultato che ha portato all’approvazione da parte di EMA e alla rimborsabilità da parte di AIFA – afferma Filippo Pietrantonio, Responsabile dell’Unità di Oncologia Gastrointestinale alla Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e senior author della pubblicazione sul NEJM – Nello studio di fase 3 DESTINY-Gastric04, presentato a Chicago, l’anticorpo monoclonale farmaco-coniugato ha evidenziato una netta superiorità nella sopravvivenza globale e nella tollerabilità rispetto all’antiangiogenico ramucirumab in combinazione con la chemioterapia, con riduzione del rischio di morte del 30%. Questi risultati confermano il valore di trastuzumab deruxtecan quale farmaco di scelta di seconda linea per quel 15% di pazienti con carcinoma gastrico che presentano una iperespressione di HER2. È infatti un’opzione già raccomandata in questo setting dalle linee guida internazionali, ma dopo questo studio diventa chiaramente l’opzione di prima scelta. È importante sottoporre tutti i pazienti con carcinoma gastrico avanzato al test diagnostico per valutare l’espressione di HER2 dall’inizio del percorso di cura, con la consapevolezza che questa determinazione è fondamentale non solo per la prima linea di terapia, ma anche per quella successiva”.
“Nel 2024 in Italia, sono stati stimati circa 14.100 nuovi casi di carcinoma gastrico – sottolinea Massimo Di Maio, Presidente eletto AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) – L’innovazione sta portando importanti risultati anche in una patologia difficile da trattare, come il tumore dello stomaco in stadio avanzato. I carcinomi gastrici originano nella maggior parte dei casi dalla mucosa ghiandolare e sono per lo più adenocarcinomi, mentre altri istotipi tumorali sono rari. L’adenocarcinoma, crescendo, coinvolge dapprima i linfonodi loco-regionali adiacenti lo stomaco e, più tardivamente, può invadere organi vicini come il pancreas, il colon, la milza ed il fegato. Attraverso il sangue può poi metastatizzare in organi distanti, come polmone e fegato, oppure, con meccanismi diversi, si può estendere al peritoneo, una delle sedi più frequenti e spesso causa di inoperabilità della malattia. I sintomi iniziali sono aspecifici e spesso somigliano a quelli dell’ulcera gastroduodenale. I principali fattori di rischio sono rappresentati dall’infezione da Helicobacter Pylori, agente patogeno che induce una gastrite cronica, dall’eccessivo consumo di carni rosse, cibi salati ed affumicati o conservati, dalla dieta povera di frutta e verdura e dal fumo di sigaretta. Da qui l’importanza di seguire stili di vita sani per prevenire lo sviluppo della malattia”. Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan nello studio DESTINY-Gastric04 è risultato coerente con i precedenti studi clinici sul tumore gastrico e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Trastuzumab deruxtecan nel tumore del seno metastatico HER2 positivo
All’Asco sono stati presentati anche i risultati positivi dello studio di Fase 3 DESTINY-Breast09 che evidenziano che trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) come trattamento di prima linea dei pazienti con tumore del seno metastatico HER2 positivo. Nell’analisi ad interim predefinita, trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 44% rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab. La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata di 40,7 mesi con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab rispetto a 26,9 mesi con taxano, trastuzumab e pertuzumab come valutato della revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Il beneficio di PFS con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab è stato coerente nei diversi sottogruppi, compresi i fattori di stratificazione pre-specificati di malattia de novo o ricorrente, stato del recettore ormonale (HR) e stato di mutazione PIK3CA. La sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore ha dimostrato una PFS mediana di 40,7 mesi con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab rispetto a 20,7 mesi con taxano, trastuzumab e pertuzumab.
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab è stato dell’85,1% rispetto al 78,6% con taxano, trastuzumab e pertuzumab. Il tasso di risposta completa (CR) è stato del 15,1% con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab rispetto all’8,5% con taxano, trastuzumab e pertuzumab. La durata della risposta (DOR) mediana con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab ha superato tre anni (39,2 mesi) rispetto a poco più di due anni (26,4 mesi) con taxano, trastuzumab e pertuzumab.
La sopravvivenza globale (OS) non era matura al momento dell’analisi ad interim (16% maturità al cut-off dei dati); tuttavia, i dati ad interim di sopravvivenza globale mostrano una tendenza iniziale a favore della combinazione trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab. Un ulteriore braccio sperimentale dello studio che valuta la monoterapia con trastuzumab deruxtecan rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab rimane in cieco per i pazienti e gli sperimentatori e continuerà fino all’analisi finale della sopravvivenza libera da progressione.
“Nello studio DESTINY-Breast09 sono stati inclusi oltre 1.100 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico – spiega Giuseppe Curigliano, Presidente eletto ESMO (Società Europea di Oncologia Medica), Professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative allo IEO di Milano – DESTINY-Breast09 è lo studio con il maggior numero di pazienti condotto finora nel trattamento di prima linea della malattia metastatica HER2 positiva. Ed è il primo studio in più di un decennio a dimostrare un miglioramento dei risultati nel setting di prima linea per un’ampia popolazione di pazienti con tumore del seno metastatico HER2 positivo. Trastuzumab deruxtecan ha dimostrato importanti miglioramenti in numerosi parametri, dalla sopravvivenza libera da progressione, al tasso di risposta obiettiva, alla risposta completa, fino alla durata della risposta. Questi risultati possono cambiare la pratica clinica. Trastuzumab deruxtecan è un farmaco di tipo ADC, che combina un anticorpo monoclonale, trastuzumab, con un agente citotossico, deruxtecan, per trattare specifici tipi di neoplasia. È altamente selettivo per le cellule tumorali, riducendo al minimo i danni alle cellule sane circostanti e aumentando l’efficacia del trattamento nei pazienti con tumore HER2-positivo”.
“Anche l’Italia ha contribuito attivamente all’arruolamento di pazienti nello studio DESTINY-Breast09 con 9 centri coinvolti – sottolinea Valentina Guarneri, Direttore della Oncologia 2 dell’Istituto Oncologico Veneto – IRCCS di Padova e Professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università di Padova – Padova è stato il primo centro italiano per pazienti trattati nello studio. Nei tumori HER2-positivi, il doppio blocco anti-HER2, trastuzumab e pertuzumab, associato a chemioterapia con taxano rappresenta, ad oggi, la strategia standard di prima linea. I pazienti spesso presentano progressione di malattia a circa due anni dall’inizio della terapia standard di prima linea. L’attuale trattamento standard di seconda linea è rappresentato dall’anticorpo farmaco-coniugato trastuzumab deruxtecan, in pazienti che abbiano ricevuto uno o più precedenti regimi a base di terapia anti-HER2. DESTINY-Breast09 ha evidenziato l’efficacia di trastuzumab deruxtecan anche in prima linea. Con una sopravvivenza libera da progressione mediana di oltre tre anni, i risultati di DESTINY-Breast09 mostrano che trastuzumab deruxtecan, in combinazione con pertuzumab, ha il potenziale per diventare il nuovo standard di cura di prima linea”.
“Nel 2024, in Italia, sono state stimate quasi 53.700 nuove diagnosi di tumore del seno, il più frequente in tutta la popolazione – afferma Saverio Cinieri, Presidente di Fondazione AIOM – Nel 6-7% dei casi il tumore alla mammella si presenta metastatico già alla diagnosi, ma la maggior parte delle donne che oggi vive in Italia con la neoplasia metastatica ha sviluppato una ripresa di malattia dopo il trattamento per la forma iniziale. Grazie ai progressi diagnostici e terapeutici, alla disponibilità di nuovi farmaci, alle migliori terapie di supporto e alla migliore integrazione delle terapie sistemiche con quelle locali, la sopravvivenza globale di queste pazienti è notevolmente aumentata. Il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo sta diventando una patologia sempre più curabile, raggiungendo l’obiettivo della cronicizzazione in un consistente numero di casi, proprio grazie all’innovazione e ai farmaci anti HER2. È importante che tutte le donne con tumore del seno metastatico siano curate all’interno delle Breast Unit, per garantire loro un approccio multidisciplinare e una migliore aspettativa di vita. È dimostrato, infatti, che i risultati terapeutici dipendono anche dal livello di esperienza dei centri in cui vengono effettuati i trattamenti”.
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