Una caratteristica genetica potrebbe influenzare il modo in cui i polmoni reagiscono ai danni provocati dal Covid-19. Una ricerca internazionale pubblicata su iScience ha individuato un meccanismo che potrebbe contribuire a spiegare perché, in alcune persone, il tentativo di riparare il tessuto polmonare finisce per aggravare le difficoltà respiratorie
L’infezione da SARS-CoV-2 non provoca soltanto un danno diretto alle cellule dei polmoni: può innescare anche una risposta riparativa che, anziché favorire il recupero, finisce per compromettere ulteriormente la respirazione. Ma perché questo processo assume un andamento particolarmente aggressivo in alcuni pazienti? Una possibile spiegazione arriva da uno studio internazionale che ha analizzato il ruolo di una variante del gene TROP1/EPCAM nella gravità del Covid. La ricerca, intitolata Trop-1/EpCAM Thr115 is a driver of hyperproliferative cell repair and of severe lung damage in COVID-19, è stata pubblicata sulla rivista iScience. L’analisi genetica ha coinvolto 2.446 persone contagiate dal SARS-CoV-2, mentre i ricercatori hanno esaminato anche campioni di tessuto polmonare di pazienti deceduti per Covid. L’obiettivo era comprendere se una specifica variante genetica potesse alterare i meccanismi di riparazione degli alveoli e contribuire alle forme più gravi della malattia.
Al centro della ricerca c’è il gene TROP1/EPCAM, che contiene le informazioni necessarie per produrre la proteina Trop-1/EpCAM, coinvolta nella regolazione della crescita e dell’organizzazione delle cellule epiteliali, cioè quelle che rivestono diverse superfici e cavità dell’organismo. I ricercatori si sono concentrati su una variante genetica denominata p.M115T, nella quale l’amminoacido metionina viene sostituito dalla treonina nella posizione 115 della proteina. Questa caratteristica era già stata associata alla gravità dell’infezione da SARS-CoV-2 in precedenti analisi genetiche. Per approfondire il legame, gli studiosi hanno confrontato 1.848 persone con Covid grave o non grave. Tra i partecipanti, 1.031 appartenevano al gruppo con malattia grave e 817 a quello con manifestazioni non gravi. La variante con treonina in posizione 115 è risultata più frequente tra i pazienti con Covid grave. In particolare, i ricercatori hanno osservato un’associazione statisticamente significativa tra la presenza di due copie dell’allele T115 e una maggiore gravità della malattia.
La scoperta più rilevante riguarda il comportamento delle cellule polmonari dopo il danno provocato dal virus. In condizioni normali, quando l’infezione danneggia il rivestimento degli alveoli, l’organismo attiva un processo di riparazione per sostituire le cellule compromesse e recuperare la funzionalità del tessuto. Secondo i ricercatori, nei soggetti portatori della variante T115 questo meccanismo può diventare eccessivo. La proteina Trop-1/EpCAM favorirebbe infatti una proliferazione anomala delle cellule epiteliali, che si moltiplicano in maniera incontrollata durante il tentativo di riparazione del tessuto danneggiato. Il risultato è la formazione di più strati cellulari sulla superficie degli alveoli, strutture microscopiche nelle quali avviene il passaggio dell’ossigeno dall’aria al sangue. Una riparazione troppo intensa, quindi, può trasformarsi in un ulteriore ostacolo alla respirazione, perché aumenta lo spessore della barriera che l’ossigeno deve attraversare.
Per verificare il meccanismo anche nei tessuti umani, gli studiosi hanno esaminato campioni polmonari ottenuti durante le autopsie di 20 pazienti deceduti per Covid. Le analisi istologiche e immunoistochimiche hanno permesso di osservare l’espressione della proteina Trop-1/EpCAM nelle aree polmonari danneggiate dall’infezione. In particolare, i ricercatori hanno riscontrato una maggiore proliferazione delle cellule epiteliali che esprimono questa proteina nei pazienti portatori dell’allele T115. La sua presenza è stata inoltre associata a una maggiore proliferazione di alcune cellule infiammatorie e alla formazione di membrane ialine, strutture che si depositano negli alveoli durante il danno polmonare acuto e ostacolano ulteriormente gli scambi respiratori. La combinazione di questi fenomeni può creare una barriera composta da più strati cellulari e materiale patologico, rendendo ancora più difficile il passaggio dell’ossigeno.
Per comprendere le conseguenze funzionali di queste alterazioni, gli autori hanno elaborato anche simulazioni matematiche del processo di diffusione dell’ossigeno attraverso le barriere alveolari. Secondo i calcoli riportati nello studio, la combinazione tra proliferazione cellulare anomala e formazione di membrane ialine può determinare una riduzione della diffusione dell’ossigeno fino a cento volte rispetto alle condizioni di riferimento considerate nel modello. Si tratta di una stima ottenuta attraverso simulazioni, non della misurazione diretta di una riduzione di questa entità nei pazienti. Il risultato aiuta tuttavia a comprendere quanto l’alterazione dei meccanismi di riparazione possa compromettere la funzione respiratoria.
La ricerca aggiunge un possibile tassello alla comprensione dei fattori biologici che contribuiscono a determinare l’evoluzione dell’infezione da SARS-CoV-2. Non è soltanto la risposta immunitaria o il danno provocato direttamente dal virus a influenzare la funzionalità polmonare: anche il modo in cui l’organismo tenta di riparare i tessuti potrebbe avere un ruolo determinante. Gli autori hanno approfondito il funzionamento della variante anche attraverso esperimenti su cellule umane in coltura e modelli animali, osservando la capacità dell’allele T115 di stimolare la proliferazione cellulare. Questi risultati sperimentali, insieme alle osservazioni sui tessuti dei pazienti, rafforzano l’ipotesi di un coinvolgimento della proteina Trop-1/EpCAM nel danno polmonare. Lo studio non dimostra che questa variante sia l’unica responsabile delle forme gravi di Covid né che il suo effetto sia sufficiente, da solo, a determinare l’esito dell’infezione. Individua però un meccanismo biologico finora poco considerato, che potrebbe aprire nuove prospettive per comprendere le differenze individuali nella risposta al danno polmonare e per sviluppare ulteriori ricerche sui processi di riparazione dei tessuti.
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