Una ricerca coordinata dal CNR-IFT, con Università Link, IRCCS Santa Lucia, Sapienza e Policlinico Umberto I ha individuato un meccanismo molecolare che favorisce l'immunosoppressione tumorale
Perché il tumore della prostata riesce a sottrarsi al controllo del sistema immunitario e mostra una risposta limitata alle strategie di immunoterapia? Una possibile spiegazione arriva da uno studio multidisciplinare coordinato dall’Istituto di Farmacologia Traslazionale del Consiglio nazionale delle ricerche (CNR-IFT), in collaborazione con Università degli Studi Link, IRCCS Santa Lucia, Sapienza Università di Roma e Policlinico Umberto I. La ricerca ha analizzato le cellule immunitarie presenti nel sangue periferico di quasi 80 persone sottoposte ad accertamenti per sospetto tumore prostatico, con l’obiettivo di individuare i segnali molecolari coinvolti nella riprogrammazione delle difese immunitarie. I risultati, pubblicati il 20 ottobre 2026 sulla rivista Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, nell’articolo «Liquid biopsy identifies tumor-derived miR-302/367 cluster as a macrophage-reprogramming axis sustaining immune cold prostate cancer», identificano due microRNA coinvolti nel processo e dimostrano che la loro inibizione può ripristinare in laboratorio caratteristiche antitumorali dei macrofagi.
Uno degli ostacoli alla risposta immunitaria contro il tumore della prostata è rappresentato dal cosiddetto microambiente tumorale immunologicamente freddo. Questa definizione descrive una condizione nella quale il sistema immunitario fatica a riconoscere e contrastare efficacemente le cellule maligne. A differenza dei tumori cosiddetti caldi, caratterizzati da una risposta immunitaria più attiva, quelli freddi presentano un ambiente che ostacola l’azione delle difese dell’organismo, favorendo la sopravvivenza della neoplasia. È uno dei fattori che contribuiscono a spiegare perché l’immunoterapia non abbia finora dimostrato benefici clinici costanti nella maggior parte dei pazienti con tumore prostatico.
Tra le cellule coinvolte in questo processo ci sono i macrofagi, componenti del sistema immunitario che svolgono un ruolo importante nella risposta infiammatoria e nella difesa dell’organismo. Sono caratterizzati da una notevole plasticità e possono assumere differenti profili funzionali. In una classificazione semplificata, il fenotipo M1 è associato a funzioni pro-infiammatorie e potenzialmente antitumorali, mentre quello M2 presenta caratteristiche immunoregolatorie che, nel contesto della neoplasia, possono favorirne la crescita. Lo studio ha approfondito proprio il modo in cui il tumore riesce a condizionare queste cellule, orientandole verso un comportamento meno efficace nel contrastare la malattia.
Il meccanismo individuato dai ricercatori coinvolge le vescicole extracellulari, minuscole strutture rilasciate dalle cellule e utilizzate per trasferire informazioni biologiche ad altre cellule. Nel caso del tumore prostatico, queste vescicole trasportano specifici microRNA, tra cui miR-302a-5p e miR-367-3p, molecole capaci di modificare l’attività delle cellule immunitarie.
Una volta assorbite dai macrofagi, le due molecole ne condizionano il comportamento, favorendo la perdita di caratteristiche pro-infiammatorie e l’acquisizione di un profilo immunoregolatorio di tipo M2. Il tumore, quindi, non agisce soltanto sulle cellule immunitarie presenti nelle sue immediate vicinanze: attraverso le vescicole extracellulari può inviare segnali anche a distanza, sfruttando la circolazione sanguigna per modificare la risposta delle difese dell’organismo. È proprio questa comunicazione tra cellule tumorali e sistema immunitario uno degli aspetti più interessanti della scoperta.
Per approfondire il fenomeno, il gruppo di ricerca ha analizzato le cellule immunitarie presenti nel sangue periferico di quasi 80 persone sottoposte ad accertamenti per sospetto tumore della prostata. L’attenzione si è concentrata sui monociti, cellule circolanti che rappresentano i precursori dei macrofagi e che, una volta maturate, possono acquisire differenti caratteristiche funzionali.
Dalle analisi è emerso che nei pazienti con tumore prostatico i monociti tendevano a dare origine a macrofagi con caratteristiche già orientate verso il fenotipo M2. Questo cambiamento risultava associato anche al grado istologico della malattia: quanto più elevato era il grado del tumore, tanto più evidente appariva la tendenza verso un comportamento immunoregolatorio. I ricercatori hanno inoltre osservato una riduzione della produzione di citochine infiammatorie e delle caratteristiche legate alla presentazione degli antigeni, un processo fondamentale per il riconoscimento delle cellule da parte del sistema immunitario. Questi cambiamenti erano accompagnati da livelli elevati del cluster di microRNA miR-302/367 nei macrofagi ottenuti dai monociti dei pazienti.
Un’ulteriore conferma è arrivata dagli esperimenti sulle vescicole extracellulari isolate dal plasma dei pazienti. Queste strutture sono riuscite a riprodurre nei macrofagi gli effetti osservati, mentre quelle private dei due microRNA hanno favorito un orientamento verso caratteristiche M1-like. I risultati sostengono quindi il coinvolgimento diretto di queste molecole nella comunicazione tra tumore e sistema immunitario.
La parte più rilevante dello studio riguarda la possibilità di intervenire su questo processo. I ricercatori hanno utilizzato la tecnologia LNA (Locked Nucleic Acid), che permette di sviluppare molecole in grado di legarsi a specifiche sequenze di RNA e inibirne l’attività. Bloccando miR-302a-5p e miR-367-3p, il gruppo è riuscito a contrastare la riprogrammazione dei macrofagi e a ripristinare caratteristiche riconducibili al fenotipo M1, associato a una maggiore attività pro-infiammatoria e antitumorale.
Il risultato è stato osservato nei campioni provenienti da pazienti con tumori di tutti i gradi istologici esaminati. Un elemento particolarmente interessante è che lo stesso effetto non è stato rilevato nei macrofagi dei controlli con biopsia negativa, suggerendo una possibile selettività dell’intervento. Non si tratta, tuttavia, di una terapia già sperimentata con successo sui pazienti: il risultato riguarda esperimenti di laboratorio e non dimostra ancora che il blocco dei microRNA possa migliorare la risposta clinica all’immunoterapia.
La ricerca apre prospettive anche sul fronte della caratterizzazione della malattia. La presenza nel sangue delle vescicole extracellulari e dei microRNA coinvolti nel processo potrebbe infatti contribuire allo sviluppo di nuovi biomarcatori per la biopsia liquida, una tecnica che consente di analizzare materiale biologico attraverso un campione di sangue. In futuro, questo approccio potrebbe aiutare a individuare i segnali associati alla riprogrammazione immunitaria e a caratterizzare meglio il comportamento biologico del tumore. Al momento, però, non si tratta di un test diagnostico già validato o disponibile nella pratica clinica.
Un’altra prospettiva riguarda lo sviluppo di strategie capaci di bloccare selettivamente i segnali molecolari utilizzati dalla neoplasia per condizionare le difese immunitarie, eventualmente in combinazione con i trattamenti già disponibili. Valerio Chiurchiù, primo ricercatore del CNR-IFT e direttore del Laboratorio di Risoluzione della Neuroinfiammazione presso l’IRCCS Santa Lucia, sottolinea che il recupero delle caratteristiche antitumorali dei macrofagi rappresenta un risultato incoraggiante, ma che restano diversi passaggi prima di poter valutare un’applicazione terapeutica. Saranno necessari studi in vivo, verifiche di sicurezza e sistemi di veicolazione mirata delle molecole.
L’obiettivo delle prossime ricerche sarà capire se il ripristino dell’attività dei macrofagi possa contribuire a rendere il tumore della prostata più riconoscibile dal sistema immunitario e, potenzialmente, più sensibile alle strategie immunoterapeutiche. Una prospettiva ancora da verificare, ma che aggiunge nuove conoscenze sui meccanismi biologici attraverso i quali questa neoplasia riesce a eludere le difese dell’organismo.
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