Una ricerca italiana pubblicata su Nature Medicine esplora una nuova strategia contro il tumore del colon: stimolare le difese immunitarie prima dell'operazione. I risultati aprono prospettive anche per le forme finora più difficili da trattare
Il tumore del colon potrebbe essere affrontato con una strategia diversa da quella tradizionale: attivare il sistema immunitario prima dell’intervento chirurgico, per ridurre, fino a eliminare, le cellule tumorali. È la prospettiva suggerita dallo studio italiano UNICORN, che ha sperimentato una combinazione di due immunoterapici in pazienti con tumore del colon operabile. La ricerca, pubblicata di recente sulla rivista scientifica Nature Medicine, ha coinvolto 56 pazienti e ha valutato la risposta al trattamento in base alle caratteristiche molecolari delle neoplasie. In alcuni casi, dopo la terapia e l’intervento, non sono state trovate cellule tumorali residue. Il dato più interessante riguarda anche una forma di tumore generalmente meno sensibile all’immunoterapia.
La strategia sperimentata si chiama immunoterapia neoadiuvante e consiste nel somministrare il trattamento prima dell’operazione chirurgica, anziché intervenire esclusivamente dopo la rimozione del tumore. L’obiettivo è stimolare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali quando la malattia è ancora presente nell’organismo. Questo approccio potrebbe favorire una regressione della massa tumorale, rendere più efficace l’intervento e ridurre la presenza di cellule maligne residue. Nel caso del tumore del colon, tuttavia, la risposta all’immunoterapia non è uguale per tutti, ma dipende anche dalle caratteristiche biologiche della neoplasia. Lo studio UNICORN ha valutato proprio questa differenza, concentrandosi su due categorie di tumori individuate attraverso il sistema di riparazione del DNA.
Per comprendere i risultati bisogna distinguere due caratteristiche molecolari del tumore: dMMR (deficient mismatch repair) e pMMR (proficient mismatch repair). La distinzione riguarda il funzionamento dei meccanismi cellulari che correggono gli errori durante la duplicazione del DNA. Nei tumori dMMR, il sistema di riparazione presenta un deficit che determina un accumulo di alterazioni genetiche e può rendere le cellule tumorali più riconoscibili dal sistema immunitario. Per questo motivo, queste neoplasie tendono a essere più sensibili agli inibitori dei checkpoint immunitari. Nei tumori pMMR, invece, il sistema di riparazione funziona correttamente e le cellule maligne risultano generalmente più difficili da colpire con le immunoterapie tradizionali. Riuscire a ottenere una risposta anche nei tumori pMMR rappresenta quindi uno degli aspetti più interessanti della ricerca.
I ricercatori hanno valutato due immunoterapici: botensilimab e balstilimab. Il primo è un anticorpo diretto contro CTLA-4, una proteina che contribuisce a frenare l’attivazione delle cellule immunitarie. Il secondo agisce invece su PD-1, un altro punto di controllo che può limitare la capacità dei linfociti T di attaccare le cellule tumorali. L’idea alla base della combinazione è intervenire su due diversi meccanismi di regolazione della risposta immunitaria, favorendo il riconoscimento e l’eliminazione delle cellule maligne. Lo studio ha coinvolto 56 pazienti, suddivisi in quattro gruppi: 14 con tumori pMMR trattati con il solo botensilimab, 14 con tumori pMMR trattati con entrambi gli anticorpi, 14 con tumori dMMR trattati con il solo botensilimab e 14 con tumori dMMR sottoposti alla combinazione. Il trattamento è stato somministrato prima dell’intervento chirurgico, programmato intorno al trentacinquesimo giorno dall’inizio della terapia. Tutti i partecipanti sono stati successivamente sottoposti all’operazione.
Il risultato più significativo è stato osservato nei pazienti con tumori dMMR che hanno ricevuto entrambi gli immunoterapici: 13 su 14 hanno ottenuto una risposta patologica completa, pari al 93%. Significa che nell’esame dei tessuti asportati durante l’intervento non è stata rilevata la presenza di tumore vitale residuo. La combinazione ha prodotto risultati interessanti anche nei tumori pMMR: in questo gruppo, 4 pazienti su 14, pari al 29%, hanno raggiunto la risposta patologica completa. Un ulteriore 36% dei pazienti con tumori pMMR trattati con la combinazione ha ottenuto una risposta patologica maggiore, con non più del 10% di cellule tumorali vitali residue. Nei pazienti dMMR trattati con il solo botensilimab, invece, la risposta patologica completa è stata osservata nel 29% dei casi. L’associazione dei due anticorpi sembra quindi aumentare l’attività antitumorale, soprattutto nei tumori dMMR. È importante, però, distinguere la risposta patologica completa dalla guarigione: l’assenza di cellule tumorali rilevabili nel campione chirurgico è un risultato favorevole, ma non dimostra da sola che la malattia non possa ripresentarsi.
La ricerca ha valutato anche la tollerabilità della terapia. Tutti i 56 pazienti hanno iniziato il trattamento e 54 lo hanno completato. L’intervento chirurgico è stato eseguito in tutti i partecipanti, senza ritardi significativi nella maggior parte dei casi. Nel complesso, 23 pazienti, pari al 41%, hanno manifestato effetti indesiderati correlati all’attivazione del sistema immunitario. Tra quelli segnalati figurano sindromi simil-influenzali e diarrea. Un caso di ipertiroidismo di grado 3 ha richiesto particolare attenzione e ha comportato un rinvio dell’intervento. Non sono stati registrati decessi attribuiti agli effetti avversi del trattamento. Si tratta di aspetti importanti perché l’impiego contemporaneo di due immunoterapici può aumentare l’attività antitumorale, ma richiede anche un attento monitoraggio delle possibili reazioni immunologiche.
I dati di UNICORN sono promettenti, soprattutto perché suggeriscono la possibilità di estendere i benefici dell’immunoterapia anche ai tumori pMMR, generalmente meno responsivi a questo tipo di trattamento. La ricerca presenta tuttavia alcuni limiti: si tratta di uno studio di fase 2 con un numero contenuto di partecipanti, senza randomizzazione e con gruppi di soli 14 pazienti. I risultati non consentono quindi di stabilire definitivamente quanto la combinazione sia superiore ad altre strategie terapeutiche né di dimostrare un beneficio certo sulla sopravvivenza a lungo termine. Sarà necessario verificare se la risposta patologica completa si traduca effettivamente in un minor rischio di recidiva e in una maggiore sopravvivenza. La prospettiva più importante è poter intervenire sul tumore prima della chirurgia, sfruttando le difese immunitarie anche contro forme considerate finora più resistenti. Una possibilità ancora sperimentale, ma che potrebbe contribuire a ridefinire il trattamento del tumore del colon.
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