Uno studio pubblicato su Nature Medicine ha analizzato oltre 850mila cellule, individuando differenze nell’attività genica e nella composizione dei tumori in relazione all’età.
Il cancro del colon-retto nei pazienti più giovani presenta caratteristiche cellulari e modelli di attività genica distinti, che potrebbero contribuire a spiegare il comportamento della malattia. È quanto emerge da uno studio pubblicato su Nature Medicine, condotto dai ricercatori del Gene Lay Institute of Immunology and Inflammation del Mass General Brigham, del Dana-Farber Cancer Institute e del Broad Institute.
La ricerca ha analizzato 189 tumori di pazienti tra 29 e 94 anni, di cui 54 diagnosticati prima dei 50 anni, esaminando l’attività genica in oltre 850mila cellule tumorali e non tumorali. Grazie al sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo, il gruppo ha individuato differenze nella composizione cellulare e nei programmi molecolari dei tumori in relazione all’età. I risultati rappresentano un punto di partenza per approfondire le caratteristiche del cancro del colon-retto a esordio precoce e individuare possibili nuove strategie di prevenzione e trattamento. Gli autori sottolineano, tuttavia, che i dati non dimostrano ancora un rapporto causale tra queste differenze e una maggiore aggressività della malattia.
La ricerca, guidata da Caroline Porter del Klarman Cell Observatory presso il Broad Institute, ha utilizzato campioni ottenuti durante interventi chirurgici al Brigham and Women’s Hospital e conservati nella Biobanca Gastrointestinale del Dana-Farber Cancer Institute. Tra i coautori senior figurano Ana C. Anderson, Kimmie Ng e Ramnik J. Xavier. L’obiettivo era comprendere come la biologia del cancro del colon-retto cambi con l’età, superando i limiti degli studi basati esclusivamente sul confronto tra pazienti giovani e anziani.
Per farlo, i ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo, una tecnica che consente di misurare l’attività dei geni nelle singole cellule a partire da tessuti congelati. Questo approccio ha permesso di costruire una mappa dettagliata delle popolazioni cellulari presenti nei tumori, sfruttando campioni archiviati e accompagnati da informazioni cliniche.
Un elemento distintivo dello studio è stato il metodo di analisi. Anziché suddividere i pazienti in due gruppi anagrafici e confrontarne i risultati, il team ha cercato variazioni biologiche graduali associate all’età. Le analisi hanno tenuto conto anche della sede del tumore, dello stadio della malattia, del sesso e dei trattamenti precedenti. In questo modo è stato possibile individuare differenze più sottili, che un confronto limitato a due fasce d’età avrebbe potuto non rilevare.
Tra i tumori appartenenti al sottotipo più comune di cancro del colon-retto, quelli dei pazienti più giovani presentavano una proporzione significativamente maggiore di cellule connettive e di supporto rispetto alle cellule tumorali. Queste componenti del microambiente tumorale potrebbero avere un ruolo importante nel comportamento della malattia. Una maggiore presenza di cellule di supporto è stata infatti associata alla resistenza alla chemioterapia in diversi tumori solidi, anche se il risultato non dimostra che lo stesso meccanismo determini una minore risposta ai trattamenti nei pazienti giovani con cancro del colon-retto.
Il gruppo di ricerca ha verificato il modello osservato attraverso ulteriori analisi dell’attività genica condotte su altri 564 tumori e mediante l’esame computerizzato di immagini di tessuti colorati provenienti da altri 712 tumori. Queste verifiche hanno rafforzato le evidenze relative alle differenze nella composizione cellulare.
Un secondo elemento emerso riguarda gli RNA lunghi non codificanti, molecole che possono regolare l’attività dei geni senza essere utilizzate per produrre proteine. Nei tumori dei pazienti più giovani i ricercatori hanno rilevato una maggiore attività di queste molecole, alcune delle quali ricorrevano in differenti tipi cellulari. Molti appartengono alla categoria degli RNA ancora poco conosciuti, le cui funzioni biologiche devono essere chiarite.
Le analisi hanno inoltre individuato segnali di una comunicazione più intensa tra le cellule. Questi modelli di attività genica potrebbero essere associati a processi che favoriscono la migrazione delle cellule tumorali e la loro invasione dei tessuti circostanti.
Secondo Ramnik J. Xavier, i risultati ampliano le conoscenze rispetto agli studi precedenti grazie all’analisi di un numero consistente di pazienti e all’impiego di tecniche capaci di rilevare caratteristiche specifiche delle singole cellule. Il lavoro apre inoltre la strada a studi meccanicistici per comprendere come questi programmi cellulari possano interagire con le sostanze chimiche introdotte con la dieta e presenti nell’organismo. Resta da stabilire quali di questi fenomeni abbiano un ruolo effettivo nella progressione della malattia.
Le differenze individuate non dimostrano ancora perché il cancro del colon-retto a esordio precoce possa avere un andamento più aggressivo. Lo studio fornisce una descrizione approfondita delle caratteristiche biologiche associate all’età, ma saranno necessarie ulteriori ricerche per stabilire se e in che misura queste caratteristiche influenzino la crescita del tumore, la sua diffusione e la risposta alle terapie.
Un aspetto ancora da chiarire riguarda il ruolo del sistema immunitario. Le tecniche utilizzate hanno rilevato un numero relativamente limitato di cellule immunitarie, rendendo difficile valutare in modo completo eventuali differenze nelle risposte immunitarie dei tumori in relazione all’età. I prossimi studi dovranno quindi approfondire anche questa componente del microambiente tumorale.
La ricerca si inserisce in un contesto di crescente attenzione verso il cancro del colon-retto diagnosticato in età relativamente giovane. Ana C. Anderson ha sottolineato l’urgenza di comprendere la biologia della malattia lungo l’intero arco della vita, mentre Kimmie Ng, direttrice del Centro per il cancro del colon-retto a esordio precoce del Dana-Farber Cancer Institute, ha evidenziato l’impatto che questa diagnosi può avere sui pazienti e sulle loro famiglie durante anni particolarmente importanti della vita personale e professionale.
L’obiettivo delle prossime ricerche sarà verificare quali delle caratteristiche osservate possano diventare bersagli utili per interventi clinici. La comprensione dei meccanismi alla base delle differenze biologiche potrebbe contribuire allo sviluppo di strategie più mirate di prevenzione, diagnosi e trattamento, ma la loro applicazione nella pratica clinica richiederà ulteriori conferme sperimentali.
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