Una task force scientifica italo-americana studia le forme rare di sclerosi laterale amiotrofica associate a varianti del gene TARDBP
La medicina personalizzata prova a spingersi oltre i confini delle terapie tradizionali, affrontando una delle sfide più complesse della ricerca sulla sclerosi laterale amiotrofica (Sla): individuare possibili interventi terapeutici per persone che presentano caratteristiche genetiche e molecolari estremamente rare. In questa direzione si muove la collaborazione tra ricercatori italiani e statunitensi impegnati nello studio delle forme di malattia associate a varianti del gene TARDBP, che contiene le istruzioni per produrre la proteina TDP-43. A richiamare l’attenzione su questa frontiera è anche la vicenda di Matteo Materazzi e della moglie Maura, che ha portato il tema all’attenzione del grande pubblico. Una storia che, come sottolineano congiuntamente l’Associazione italiana sclerosi laterale amiotrofica (Aisla), la Fondazione italiana di ricerca per la Sla (AriSla) e il Gruppo di Studio Malattie del Motoneurone della Società italiana di neurologia (Sin), ha fatto emergere una domanda cruciale per le persone che convivono con la malattia: “Questa possibilità può esistere anche per me?”. La risposta, precisano le organizzazioni, richiede cautela e una valutazione scientifica rigorosa. Ma il lavoro per comprendere se queste strategie possano essere applicate anche ad altri casi è già in corso e vede l’Italia impegnata in una collaborazione internazionale strutturata.
Il percorso si inserisce nell’ambito della cosiddetta medicina personalizzata, che punta a individuare strategie terapeutiche sulla base delle caratteristiche genetiche e molecolari della singola persona. Tra gli strumenti studiati figurano gli oligonucleotidi antisenso (Aso), brevi sequenze sintetiche progettate per intervenire su specifici messaggi genetici, con l’obiettivo di modificarne l’espressione o il processamento. Nel caso delle forme di Sla associate a varianti di TARDBP, l’interesse scientifico riguarda il possibile intervento sui meccanismi molecolari collegati alla proteina TDP-43. La scelta del bersaglio e la progettazione di un eventuale trattamento richiedono, tuttavia, un’analisi approfondita del profilo genetico della persona, oltre a verifiche sulla compatibilità molecolare e sulla sicurezza. È questo il contesto in cui si colloca l’approccio definito n-of-1: un percorso sperimentale costruito intorno a un singolo caso, nel quale il trattamento viene valutato sulla base delle caratteristiche specifiche di una persona. La lettera n indica infatti il numero dei soggetti coinvolti nello studio e, in questo caso, il numero può essere pari a uno. La strategia può rappresentare una strada da esplorare quando la rarità delle caratteristiche genetiche rende particolarmente difficile realizzare studi clinici tradizionali. Ciò non significa, però, che un trattamento sviluppato per una persona possa essere automaticamente utilizzato per un’altra, anche in presenza della stessa diagnosi o di una variante genetica apparentemente simile. Per individuare eventuali candidati compatibili occorre caratterizzare con precisione il profilo genetico e molecolare, identificare il bersaglio su cui intervenire e verificare che sussistano le condizioni cliniche e di sicurezza necessarie.
Nel caso che ha acceso l’attenzione su questa possibilità terapeutica, una tecnica di sequenziamento genetico a lettura lunga, il long-read sequencing, ha consentito di individuare una compatibilità con uno degli oligonucleotidi antisenso sperimentali disponibili. Un risultato che testimonia il potenziale delle nuove tecnologie di analisi genetica nell’individuare bersagli molecolari specifici, ma che deve essere interpretato senza anticipare conclusioni sull’efficacia clinica. Il possibile rallentamento della progressione della malattia riferito nel singolo caso costituisce un’osservazione da approfondire, non una dimostrazione che il trattamento sia efficace. Saranno necessari ulteriori dati, un monitoraggio clinico accurato e valutazioni scientifiche rigorose per comprendere se e in quale misura l’intervento possa modificare il decorso della Sla. La distinzione è essenziale: una possibilità terapeutica individuata attraverso l’analisi molecolare non coincide ancora con una cura dimostrata. La ricerca deve stabilire se il trattamento sia sicuro, se produca effetti misurabili e se i risultati possano essere confermati nel tempo.
La collaborazione tra Italia e Stati Uniti è attiva da circa un anno e punta a creare le condizioni scientifiche necessarie per studiare queste forme rare di malattia. Aisla e Fondazione AriSla lavorano con Neil Shneider della Columbia University e con la Silence ALS Initiative. Il coordinamento clinico del programma è affidato a Mario Sabatelli e Christian Lunetta. Alla costruzione della collaborazione internazionale e al raccordo scientifico hanno contribuito anche Piera Pasinelli, della Thomas Jefferson University, e Sabrina Paganoni, del Massachusetts General Hospital e della Harvard Medical School. La rete italiana comprende gli Istituti Clinici Scientifici Maugeri, il Centro Clinico NeMO Roma presso la Fondazione Policlinico Gemelli, l’Istituto Auxologico Italiano, il Cresla dell’Azienda ospedaliero-universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino, il Centro Clinico NeMO Trento, l’Università Federico II di Napoli, l’Asl di Lecce, l’Azienda ospedaliero-universitaria di Cagliari e il Cnr-Nanotec di Lecce. Un passaggio importante è arrivato nel febbraio 2026, quando, insieme al Gruppo di Studio Malattie del Motoneurone della Sin, coordinato da Cristina Moglia, è stata avviata una ricognizione nazionale delle persone con Sla associata a varianti di TARDBP e dei portatori delle stesse varianti che non manifestano la malattia. Hanno risposto 26 centri italiani. L’obiettivo è mettere in relazione casistiche finora frammentate, raccogliere informazioni cliniche e genetiche e costruire una base di conoscenze condivisa, indispensabile per identificare le persone che potrebbero essere valutate per futuri programmi di ricerca. A sostenere questo percorso è Fondazione AriSla, che ha destinato 700mila euro al progetto Italian Tardbp Trial Readiness. Lo studio osservazionale multicentrico punta a identificare e caratterizzare le persone coinvolte, approfondirne i profili genetici e molecolari e preparare la rete clinica e scientifica alle eventuali opportunità terapeutiche.
Accanto al lavoro scientifico, resta aperta la questione dei percorsi regolatori necessari per sviluppare e rendere eventualmente accessibili trattamenti personalizzati. Aisla ha avviato e sta portando avanti un confronto con il Ministero della Salute e con l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) per affrontare gli aspetti legati alla qualità della produzione, alle autorizzazioni, alla somministrazione, al monitoraggio e ai criteri di valutazione. Un processo complesso, che richiede risorse dedicate per ciascun possibile candidato. Produrre un oligonucleotide antisenso su misura e accompagnarlo fino alla valutazione sperimentale comporta infatti investimenti rilevanti e procedure rigorose. Per Aisla, AriSla e Sin, la priorità è fare in modo che l’evoluzione delle conoscenze scientifiche possa tradursi in percorsi valutabili, senza alimentare aspettative non supportate dalle evidenze disponibili. “Essere pronti significa questo: la rete esiste, la ricognizione nazionale è iniziata, la collaborazione con gli Stati Uniti è attiva e il percorso regolatorio è già al centro del confronto con le istituzioni. Se emergerà una possibilità scientificamente fondata, dovremo essere capaci di riconoscerla, valutarla e accompagnarla. Nessuno deve restare solo davanti a un referto genetico o nella ricerca di una risposta”, dichiarano congiuntamente le tre organizzazioni. Per le persone con Sla, il percorso parte dal neurologo e dal centro clinico di riferimento. La consulenza genetica e, quando indicato, il test genetico possono contribuire a definire il profilo individuale e a verificare l’eventuale esistenza di studi o programmi di ricerca pertinenti. L’accesso a un percorso sperimentale dipende comunque dalla presenza di specifici requisiti genetici, molecolari e clinici.