Tumore del colon-retto, il fegato grasso favorisce le metastasi più aggressive

Il fegato grasso non è soltanto una condizione metabolica, ma potrebbe influenzare direttamente l’evoluzione del tumore del colon-retto, favorendo lo sviluppo delle metastasi epatiche più aggressive. È quanto emerge da uno studio pubblicato su Nature e coordinato da Sarah-Maria Fendt, del VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology, che individua nella steatosi epatica un elemento chiave nel modificare il comportamento biologico delle cellule tumorali e suggerisce nuovi possibili bersagli terapeutici. Il tumore del colon-retto rappresenta una delle principali cause di morte per cancro a livello mondiale e fino alla metà dei pazienti sviluppa metastasi, soprattutto a carico del fegato. Tuttavia, non tutte presentano le stesse caratteristiche biologiche né la stessa prognosi.

Due tipi di metastasi, due prognosi molto diverse

I ricercatori ricordano che le metastasi epatiche possono assumere caratteristiche differenti. Quelle cosiddette “incapsulate” (in passato definite desmoplastiche), separate dal tessuto epatico sano, sono associate a una sopravvivenza a cinque anni del 73,4%. Le metastasi “replacement”, invece, infiltrano direttamente il tessuto del fegato e sono molto più aggressive, con una sopravvivenza che scende sotto il 44,2%. Analizzando campioni provenienti da pazienti con tumore del colon-retto e diversi modelli sperimentali, gli autori hanno osservato che la presenza di steatosi epatica aumenta significativamente la probabilità di sviluppare proprio le metastasi replacement. “La fisiologia del paziente non è un semplice spettatore, ma un determinante attivo della progressione della malattia – sottolinea Sarah-Maria Fendt -. Questo lavoro dimostra che una condizione normalmente considerata un semplice problema metabolico di fondo può influenzare direttamente il comportamento del tumore”.

Come il fegato grasso alimenta il tumore

Lo studio chiarisce anche il meccanismo biologico alla base di questo fenomeno. Nel fegato affetto da steatosi aumenta l’ossidazione degli acidi grassi, che determina una maggiore stabilità della proteina MYC, uno dei principali regolatori della crescita tumorale. MYC, a sua volta, attiva la sintesi della prolina, un amminoacido essenziale per la produzione di collagene. L’aumento del collagene modifica progressivamente la struttura del tessuto epatico, creando un microambiente favorevole all’infiltrazione e alla crescita delle cellule tumorali. “In termini semplici, il fegato grasso fornisce sia il segnale sia il materiale da costruzione di cui il tumore ha bisogno per crescere in modo più aggressivo – spiega Fendt -. Cambia profondamente le regole con cui si sviluppano le metastasi”.

Nuovi bersagli terapeutici

I ricercatori hanno inoltre dimostrato che intervenire sui diversi passaggi di questo processo biologico può limitare lo sviluppo delle metastasi più aggressive. Nei modelli sperimentali, inclusi organoidi derivati da pazienti, modelli murini e xenotrapianti ottenuti da tessuti umani, il blocco di MYC, dell’enzima P5CS, coinvolto nella sintesi della prolina, o della proteina COL1A1, fondamentale per la formazione del collagene, ha ridotto significativamente la comparsa e la crescita delle metastasi replacement. Le analisi spaziali di metaboliti e proteine effettuate sulle metastasi dei pazienti hanno confermato il ruolo centrale di questo meccanismo biologico.

Verso una medicina di precisione

Secondo gli autori, le implicazioni cliniche potrebbero essere rilevanti anche nell’immediato. Diversi farmaci diretti contro MYC sono già in fase di sperimentazione e i risultati dello studio suggeriscono che potrebbero essere particolarmente efficaci nei pazienti con steatosi epatica e metastasi replacement. “Questo ci offre un nuovo potente criterio per stratificare i pazienti – osserva Fendt – Identificando chi ha maggiori probabilità di beneficiare del trattamento possiamo rendere più efficienti gli studi clinici e accelerare l’arrivo di nuove terapie”. Per i ricercatori, anche il contenuto di grasso nel fegato potrebbe diventare un biomarcatore utile per prevedere l’evoluzione della malattia e orientare le decisioni terapeutiche, integrando lo stato metabolico del paziente nella medicina oncologica di precisione. “Per trattare efficacemente il cancro dobbiamo considerare non solo il tumore, ma anche l’ambiente da cui dipende”, conclude Yiming Peng-Winkler, primo autore dello studio. “Solo così sarà possibile sviluppare terapie realmente personalizzate ed efficaci”.

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