Il caffè potrebbe non avere lo stesso effetto sul rischio di malattia di Parkinson per tutti. A fare la differenza potrebbe essere il modo in cui ciascun organismo metabolizza la caffeina, determinato anche da una specifica variante genetica. È quanto emerge da un nuovo studio pubblicato su npj Parkinson’s Disease, condotto utilizzando i dati della UK Biobank. I ricercatori hanno seguito 435.551 persone inizialmente libere da Parkinson per un periodo di 15,7 anni. Nel corso del follow-up sono stati identificati 3.319 nuovi casi di malattia. Il risultato più interessante, però, arriva quando il consumo di caffè viene analizzato insieme al genotipo CYP1A2, un gene coinvolto nel metabolismo della caffeina.

Caffè e Parkinson: nel complesso nessuna associazione

Partiamo dal dato che potrebbe sembrare sorprendente. Considerando l’intera popolazione studiata, il consumo di caffè non è risultato associato in modo significativo al rischio di sviluppare il Parkinson. Neppure il solo genotipo CYP1A2, considerato separatamente, ha mostrato un’associazione significativa con la malattia. È stato però osservato qualcosa di diverso quando i ricercatori hanno analizzato contemporaneamente consumo di caffè e caratteristiche genetiche. L’interazione tra consumo di caffè e genotipo CYP1A2 è risultata infatti statisticamente significativa. In altre parole, la relazione tra caffè e Parkinson sembra cambiare a seconda della capacità individuale di metabolizzare la caffeina.

Il gene CYP1A2: metabolizzatori veloci e lenti

Il CYP1A2 è un enzima che svolge un ruolo importante nel metabolismo della caffeina. Nel lavoro i partecipanti sono stati suddivisi in tre gruppi sulla base della variante genetica rs762551:

• AA, considerati metabolizzatori rapidi;
• AC, metabolizzatori intermedi;
• CC, metabolizzatori lenti.

La differenza è importante perché nei metabolizzatori più lenti la caffeina può rimanere più a lungo nell’organismo.  Ed è proprio qui che i risultati iniziano a differenziarsi. Per i metabolizzatori rapidi, il consumo moderato sembra associato a un rischio più basso. Tra le persone con genotipo AA, un consumo inferiore a 5 tazze di caffè al giorno è risultato associato a un rischio significativamente più basso di Parkinson. Nella discussione gli autori indicano un valore vicino alle 2-3 tazze come la fascia associata alla minore esposizione al rischio. Non è invece emersa un’associazione significativa nei portatori AA che consumavano almeno 5 tazze al giorno. Per chi metabolizza lentamente la caffeina, troppe tazze potrebbero avere l’effetto opposto. Il quadro cambia nei portatori dei genotipi AC e CC. In questo gruppo, il consumo elevato di caffè, pari o superiore a 5 tazze al giorno, è risultato associato a un aumento del rischio di Parkinson. Il dato è quindi apparentemente controintuitivo: lo stesso alimento può essere associato a un rischio diverso a seconda del profilo genetico della persona.

Nelle donne l’associazione protettiva è più evidente

I ricercatori hanno poi analizzato i risultati separatamente negli uomini e nelle donne. Tra le donne con genotipo AA, bere meno di 5 tazze di caffè al giorno è risultato associato a una riduzione del rischio di Parkinson ancora più evidente. Negli uomini con lo stesso genotipo non è stata osservata un’associazione significativa. Al contrario, negli uomini con genotipo AC o CC, il consumo di almeno 5 tazze al giorno è risultato associato a un aumento del rischio.  Gli autori ipotizzano che anche gli ormoni sessuali possano contribuire a queste differenze. Gli estrogeni, in particolare, possono influenzare l’attività del CYP1A2 e la segnalazione dell’adenosina.

Perché la caffeina potrebbe proteggere il cervello?

Gli studi precedenti hanno già evidenziato una possibile associazione tra consumo di caffeina e minore incidenza del Parkinson. Il possibile effetto protettivo viene attribuito soprattutto alla caffeina, più che agli altri componenti del caffè. Tra i meccanismi ipotizzati ci sono l’azione sui recettori dell’adenosina A2A, coinvolti nella trasmissione dopaminergica e nella neuroinfiammazione, la riduzione dello stress ossidativo e dell’apoptosi, l’inibizione dell’aggregazione dell’alfa-sinucleina e la modulazione dell’asse intestino-cervello. Ma proprio la capacità di metabolizzare la caffeina potrebbe modificare questo effetto. Nei metabolizzatori rapidi, una quantità moderata di caffeina viene eliminata più rapidamente. Nei metabolizzatori lenti, invece, l’esposizione può essere più prolungata. Gli autori ipotizzano che livelli elevati e prolungati di caffeina possano, almeno teoricamente, favorire desensibilizzazione dei recettori, stress ossidativo e alterazioni mitocondriali. Ma su questo punto il lavoro invita alla prudenza: le prove dirette di una neurotossicità della caffeina nell’uomo a livelli elevati di consumo sono ancora limitate.

Attenzione: lo studio non dimostra che il caffè provochi o prevenga il Parkinson

Lo studio è una ricerca osservazionale. Questo significa che può evidenziare associazioni, ma non dimostrare che sia il caffè a causare una riduzione o un aumento del rischio. Ci sono inoltre alcuni limiti importanti. Il consumo di caffè è stato rilevato soltanto all’inizio dello studio. I ricercatori hanno quindi dovuto assumere che le abitudini dei partecipanti rimanessero sostanzialmente stabili nel tempo. Inoltre, la variabile utilizzata dalla UK Biobank comprendeva sia caffè con caffeina sia decaffeinato. Non è quindi possibile attribuire con certezza le associazioni osservate alla sola caffeina.  La popolazione della UK Biobank è inoltre prevalentemente di origine europea bianca, e questo limita la possibilità di estendere automaticamente i risultati a tutte le popolazioni. Infine, in alcuni sottogruppi genetici, soprattutto tra i portatori CC, il numero di casi di Parkinson era relativamente contenuto, rendendo meno precise alcune stime.

Non è quindi una questione di “bere più caffè”

Il messaggio dello studio è più complesso di quanto potrebbe suggerire un semplice titolo sul caffè. Non emerge che il caffè protegga tutti dal Parkinson. E non emerge neppure che bere molto caffè aumenti il rischio in tutti. Al contrario, i dati suggeriscono che la relazione potrebbe essere condizionata da caratteristiche individuali, in particolare dal metabolismo della caffeina. Nell’analisi complessiva della popolazione l’associazione scompare. Quando però si considerano insieme genetica, consumo e sesso, emergono differenze che altrimenti rimarrebbero nascoste.  È un risultato interessante anche in prospettiva di medicina di precisione: la stessa esposizione alimentare potrebbe avere effetti diversi in persone geneticamente differenti. Ma siamo ancora lontani dal poter trasformare questi risultati in una raccomandazione individuale del tipo “bevi tre caffè al giorno per prevenire il Parkinson”. Gli stessi autori definiscono i risultati soprattutto come ipotesi da verificare attraverso ulteriori studi, compresi studi meccanicistici e interventistici.

La domanda resta aperta

Il dato più importante, alla fine, non è quindi quante tazze di caffè bere. È capire perché il caffè sembra comportarsi diversamente da persona a persona. Il lavoro sulla UK Biobank aggiunge un tassello alla ricerca sul rapporto tra caffeina e Parkinson e suggerisce che le analisi basate soltanto sulla media della popolazione possano nascondere differenze biologiche importanti. Per ora, però, il caffè resta un possibile fattore associato al rischio di Parkinson, non una terapia né una strategia di prevenzione dimostrata. E la genetica potrebbe spiegare almeno una parte delle contraddizioni emerse negli studi precedenti.

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