Uno studio su tumori del rene e del fegato identifica una vulnerabilità metabolica nelle cellule resistenti ai farmaci. Colpire questa dipendenza potrebbe aprire la strada a nuove strategie terapeutiche.
Il metabolismo è l’insieme dei processi cellulari attraverso i quali viene prodotta l’energia necessaria alla sopravvivenza. Le cellule tumorali possono modificare questi processi per adattarsi a condizioni avverse e sviluppare resistenza alle terapie anticancro. Ma proprio le nuove vie metaboliche utilizzate per sopravvivere possono trasformarsi in una vulnerabilità, un possibile tallone d’Achille del tumore.
È quanto emerge da uno studio pubblicato sulla rivista scientifica Nature Communications, condotto nell’ambito di una collaborazione internazionale e coordinato da Giuseppe Filomeni, professore associato di Biochimica presso il dipartimento di Biologia dell’Università di Roma Tor Vergata e direttore di ricerca presso il Danish Cancer Institute di Copenaghen. Tra i principali ricercatori coinvolti c’è Chiara Pecorari, che dopo la laurea in Biologia a Roma Tor Vergata ha proseguito la ricerca al Danish Cancer Institute, dove ha conseguito il dottorato e dove è nato il lavoro alla base dello studio.
La ricerca, focalizzata sui tumori del rene e del fegato, ha individuato un meccanismo attraverso il quale le cellule tumorali modificano il metabolismo per riuscire a sopravvivere ai trattamenti. “Una delle principali difficoltà nella cura dei tumori è infatti la capacità delle cellule tumorali di sviluppare resistenza ai farmaci – spiega Giuseppe Filomeni –. Un farmaco può inizialmente essere efficace, ma alcune cellule riescono a sopravvivere e possono acquisire caratteristiche che le rendono progressivamente più difficili da eliminare. Il nostro studio mostra come alcuni cambiamenti del metabolismo cellulare possano contribuire alla loro resistenza”.
La perdita di AKR1A1 e l’accumulo di metilgliossale
Al centro del meccanismo individuato dai ricercatori c’è la perdita della proteina AKR1A1. Questa alterazione provoca un cambiamento del metabolismo nelle cellule dei tumori del rene e del fegato e, tra gli altri effetti, determina l’accumulo di metilgliossale, una molecola altamente reattiva che può essere prodotta spontaneamente all’interno dell’organismo. L’aumento di metilgliossale contribuisce a rafforzare i meccanismi cellulari di risposta allo stress che, in ultima analisi, favoriscono la sopravvivenza delle cellule tumorali e la loro resistenza ai farmaci normalmente utilizzati per il trattamento del cancro renale ed epatico. Lo stesso adattamento che garantisce un vantaggio alle cellule tumorali, tuttavia, può creare una nuova vulnerabilità. Quando presente in quantità elevate, infatti, il metilgliossale può diventare dannoso per la cellula, che finisce quindi per dipendere in modo particolare dal sistema deputato alla sua neutralizzazione.
È proprio questa dipendenza che potrebbe essere sfruttata dal punto di vista terapeutico. “Negli esperimenti condotti nello studio – continua Filomeni – interferire con questi sistemi ha reso nuovamente vulnerabili cellule tumorali resistenti ai farmaci normalmente utilizzati per il loro trattamento”. L’effetto è stato osservato sia in modelli cellulari derivati da tumori umani sia in modelli preclinici, suggerendo che la dipendenza metabolica acquisita dalle cellule resistenti possa rappresentare un bersaglio da colpire.
Trasformare la resistenza in un punto debole
Il meccanismo descritto dai ricercatori si basa dunque su un principio di adattamento che può essere sfruttato contro il tumore. “Il principio è relativamente semplice: una cellula tumorale acquisisce mutazioni che possono cambiare il suo metabolismo. Se questo cambiamento da una parte permette alla cellula di adattarsi e resistere ai trattamenti, dall’altro ha un costo. Per sopravvivere diventa infatti sempre più dipendente da un’altra via metabolica. Colpire questa dipendenza può quindi trasformare un vantaggio acquisito dal tumore in un suo punto debole”, conclude Filomeni.
L’obiettivo, in prospettiva, sarebbe quindi quello di individuare e colpire le dipendenze metaboliche che emergono nelle cellule tumorali proprio mentre sviluppano resistenza ai farmaci. Questo approccio potrebbe aprire la strada a strategie terapeutiche combinate, nelle quali i trattamenti antitumorali convenzionali vengono affiancati da farmaci capaci di interferire con le nuove vie metaboliche dalle quali le cellule resistenti sono diventate dipendenti. I risultati, però, non significano che sia già disponibile una nuova terapia per i pazienti. Saranno necessari ulteriori studi per validare il meccanismo e capire quali tumori e quali pazienti possano beneficiare maggiormente di questo approccio. La ricerca offre tuttavia una possibile direzione per lo sviluppo futuro di trattamenti mirati alla vulnerabilità metabolica delle cellule tumorali resistenti, con l’idea di sfruttare proprio l’adattamento che consente loro di sopravvivere alle terapie per renderle nuovamente attaccabili.
Iscriviti alla Newsletter di Sanità Informazione per rimanere sempre aggiornato