Un nuovo modello sviluppato da Stanford Medicine individua schemi di connettività cerebrale associati alla vulnerabilità o alla resilienza cognitiva, anticipando il possibile declino anche in assenza di sintomi.
I modelli di attività cerebrale a riposo potrebbero individuare il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer molti anni prima della comparsa dei disturbi della memoria e dei biomarcatori tradizionali. A dimostrarlo è uno studio condotto da Stanford Medicine, pubblicato il 4 novembre sulla rivista Science Advances, secondo cui specifici schemi di attività cerebrale permettono di distinguere precocemente le persone più vulnerabili al declino cognitivo da quelle caratterizzate da una maggiore resilienza.
I ricercatori hanno sviluppato un sistema di valutazione, denominato ARC (Alzheimer’s Resilience-Vulnerability Constellation), che analizza la connettività funzionale del cervello. Applicato a oltre 1.300 adulti cognitivamente integri tra 55 e 70 anni, il punteggio ha mostrato una capacità di predire il successivo declino cognitivo e la progressione verso l’Alzheimer, con dati di osservazione arrivati fino a 12 anni. I risultati aprono alla possibilità di individuare nuovi indicatori precoci e, in prospettiva, potenziali bersagli per interventi preventivi.
Per sviluppare il sistema ARC, il gruppo guidato da Yu Zhang, professore associato di psichiatria e scienze comportamentali, ha scelto di confrontare due popolazioni collocate agli estremi dello spettro cognitivo: persone con diagnosi di Alzheimer e cosiddetti super-anziani. Questi ultimi sono individui di almeno 75 anni che conservano capacità mnemoniche paragonabili a quelle di persone di 45 anni, insieme a normali funzioni esecutive per la loro età. Secondo le stime, rappresentano circa il 10% della popolazione anziana, a seconda dei criteri utilizzati.
I ricercatori hanno analizzato i dati di neuroimmagine provenienti da tre grandi progetti: Open Access Series of Imaging Studies, Harvard Aging Brain Study e Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. In particolare, hanno esaminato le risonanze magnetiche funzionali a riposo (fMRI) di 180 super-anziani e 110 persone con Alzheimer, misurando le connessioni tra le diverse regioni cerebrali. Il confronto ha permesso di individuare schemi distinti di ipoattività e iperattività, che caratterizzavano i due gruppi. Sulla base di queste differenze è stato costruito il punteggio ARC, capace di distinguere le due popolazioni con un’accuratezza di circa l’85%. L’obiettivo era superare i limiti dei precedenti studi sui super-anziani, generalmente confrontati con coetanei cognitivamente nella norma.
Questi ultimi, infatti, possono presentare alterazioni biologiche iniziali, come l’accumulo di beta-amiloide, pur senza manifestare deficit nei test cognitivi. Un gruppo di confronto più definito ha quindi permesso di identificare meglio le caratteristiche cerebrali associate alla vulnerabilità e alla resilienza.
Una volta definito il modello, i ricercatori lo hanno applicato a oltre 1.300 persone tra 55 e 70 anni che, al momento dell’esame, non mostravano segni di deterioramento cognitivo. I partecipanti presentavano punteggi distribuiti lungo uno spettro: quelli più bassi indicavano un’attività cerebrale simile a quella dei super-anziani, mentre quelli più alti riflettevano modelli più vicini a quelli osservati nelle persone con Alzheimer.
Nonostante l’assenza di differenze cognitive evidenti al momento della risonanza, il monitoraggio successivo ha fatto emergere una relazione tra i punteggi e l’evoluzione delle condizioni dei partecipanti. Chi presentava un’attività cerebrale più simile a quella dell’Alzheimer mostrava un declino più rapido nelle prove standardizzate di memoria, attenzione e funzioni esecutive. Al contrario, i partecipanti con punteggi più vicini al profilo dei super-anziani conservavano più a lungo le proprie capacità cognitive. I dati longitudinali disponibili variavano da uno studio all’altro: nei casi più estesi arrivavano a 12 anni, mentre nella maggior parte dei campioni coprivano circa cinque o sei anni. Il punteggio ARC risultava inoltre associato a una maggiore probabilità di sviluppare placche di beta-amiloide e ricevere una diagnosi di Alzheimer nel periodo osservato. Secondo Kanhao (Alex) Zhao, primo autore dello studio, il sistema ha mostrato una capacità predittiva comparabile o superiore a quella dei biomarcatori già disponibili, come beta-amiloide e tau, e dei fattori genetici e demografici. La combinazione del punteggio con gli indicatori tradizionali ha ulteriormente migliorato le prestazioni predittive.
La rilevanza dei risultati non riguarda soltanto la possibilità di anticipare l’identificazione delle persone a rischio, ma anche quella di individuare nuovi obiettivi terapeutici. Secondo Zhang, i biomarcatori tradizionali, come beta-amiloide e tau, diventano rilevabili in fasi relativamente avanzate del processo patologico.
Il modello ARC potrebbe invece fornire indicazioni sulle alterazioni funzionali che precedono la comparsa dei sintomi e dei segnali biologici più conosciuti. I ricercatori ipotizzano che, in futuro, sia possibile modificare i modelli di attività cerebrale attraverso interventi mirati, orientandoli verso quelli associati alla resilienza dei super-anziani. Tra le possibilità indicate figurano la stimolazione magnetica transcranica (TMS), già utilizzata con risultati promettenti nel trattamento della depressione, e l’allenamento cognitivo. Si tratta, tuttavia, di ipotesi ancora da verificare: nessuno di questi interventi è stato finora testato per modificare il rischio di declino cognitivo attraverso il punteggio ARC. Il gruppo di ricerca sta pianificando uno studio per valutare proprio gli eventuali cambiamenti del punteggio prima e dopo un percorso di allenamento cognitivo.
Gli autori sottolineano che il punteggio ARC non deve essere considerato uno strumento diagnostico, ma un indicatore potenzialmente utile per monitorare la salute cerebrale e valutare il rischio di declino cognitivo. Un risultato favorevole o sfavorevole rappresenta infatti soltanto una fotografia delle condizioni funzionali del cervello in un determinato momento, non una previsione inevitabile del futuro. Anche i modelli associati alla resilienza possono modificarsi nel tempo: la loro frequenza diminuisce con l’avanzare dell’età, anche in seguito a lesioni cerebrali o allo sviluppo di patologie neuropsichiatriche. Allo stesso modo, i ricercatori ritengono possibile che interventi mirati contribuiscano a modificare l’attività cerebrale, ma resta da dimostrare se questi cambiamenti possano effettivamente rallentare o prevenire la progressione della malattia. La sfida, secondo Zhang, è intervenire prima che compaiano i primi segnali clinici, identificando le persone cognitivamente integre che presentano già caratteristiche cerebrali associate a una maggiore vulnerabilità. La definizione di un indicatore precoce potrebbe così consentire di selezionare i soggetti sui quali sperimentare strategie preventive e verificare se sia possibile modificare il decorso del processo neurodegenerativo.
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