Due studi identificano varianti di PLCG2 e DDHD1 associate a un minor rischio di Alzheimer e a un esordio più tardivo. I risultati suggeriscono una possibile convergenza sui meccanismi del metabolismo dei lipidi.
Due diversi percorsi genetici potrebbero contribuire a ridurre il rischio di malattia di Alzheimer, convergendo su meccanismi legati al metabolismo dei lipidi. È quanto emerge da due studi pubblicati su Alzheimer’s Research & Therapy e Nature Genetics, che hanno analizzato il ruolo di varianti protettive di PLCG2 e di altri geni in relazione al principale fattore di rischio genetico per la forma a esordio tardivo della malattia, l’allele APOE e4. Le analisi hanno combinato dati provenienti da FinnGen, UK Biobank, EADB, FINGER e altre coorti internazionali, comprendendo complessivamente centinaia di migliaia di persone. La presenza di APOE e4 aumenta il rischio di Alzheimer, ma non determina necessariamente lo sviluppo della malattia, indicando l’esistenza di altri fattori genetici capaci di modificarne l’effetto. Tra questi, negli ultimi anni, PLCG2 è emerso come uno dei geni maggiormente associati a un effetto protettivo.
Uno dei lavori ha analizzato in particolare la variante PLCG2-P522R, già associata a una protezione nei confronti dell’Alzheimer, insieme a una variante comune localizzata nella regione 3’UTR dello stesso gene. Entrambe sono risultate associate a un’età di insorgenza più avanzata della malattia. L’effetto è stato osservato anche nelle persone portatrici di APOE e4, suggerendo che alcune varianti di PLCG2 possano attenuare almeno in parte il maggiore rischio associato a questo allele.
I portatori di PLCG2-P522R hanno infatti mostrato un rischio significativamente inferiore di sviluppare la malattia e una comparsa più tardiva rispetto ai non portatori. Il gene PLCG2 codifica per la fosfolipasi C gamma 2, una proteina coinvolta nella trasmissione dei segnali all’interno delle cellule immunitarie. Nel cervello, il suo ruolo interessa in particolare la microglia, le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso centrale, che partecipano alla risposta alle alterazioni e ai processi di eliminazione dei materiali cellulari. I risultati indicano che un aumento della segnalazione mediata da PLC?2 potrebbe favorire meccanismi di resilienza nei confronti della neurodegenerazione.
Gli autori hanno inoltre rilevato livelli più elevati di grelina, un ormone con proprietà neuroprotettive, nei portatori della variante PLCG2-P522R. Questo dato apre un’ulteriore ipotesi sui meccanismi biologici attraverso i quali la variante potrebbe essere associata alla protezione, anche se il rapporto causale tra PLCG2, grelina e rischio di Alzheimer deve essere ulteriormente chiarito.
Il secondo studio, pubblicato su Nature Genetics, ha utilizzato un approccio stratificato in base al genotipo APOE, cioè analizzando separatamente i gruppi genetici caratterizzati dalla presenza o dall’assenza dell’allele e4. L’analisi rappresenta una delle più ampie valutazioni di questo tipo condotte finora sulla malattia di Alzheimer e ha permesso di individuare segnali genetici che non erano emersi nei precedenti studi di associazione sull’intero genoma. Tra i geni identificati figurano HP1BP3, SLC50A1, PTPRC, NPAS3, DDHD1, CHST9, SMYD2, PRAMEF1 e GFRA1.
La stratificazione per APOE ha quindi evidenziato come alcuni fattori genetici possano avere effetti differenti a seconda del contesto genetico nel quale si trovano. Particolare interesse è stato rivolto a DDHD1, un gene coinvolto nel metabolismo dei lipidi e dei fosfolipidi. Una variante protettiva di questo gene è risultata associata a una riduzione del rischio di Alzheimer specificamente tra i portatori di APOE e4.
La variante è stata inoltre associata a una minore espressione di DDHD1 nel tessuto cerebrale umano. DDHD1 codifica per una fosfolipasi A1, una famiglia di enzimi coinvolti nel metabolismo dei fosfolipidi, componenti fondamentali delle membrane cellulari. Il dato suggerisce quindi che l’effetto di alcuni fattori genetici sul rischio di Alzheimer possa dipendere dall’interazione con APOE e coinvolgere processi cellulari specifici. Secondo gli autori, questi risultati ampliano la comprensione dell’architettura genetica della malattia e mostrano l’utilità di studiare separatamente i diversi contesti genetici.
I due studi hanno esaminato varianti e meccanismi differenti, ma i risultati suggeriscono una possibile convergenza tra PLCG2 e DDHD1 attraverso le vie coinvolte nel metabolismo lipidico. La PLC?2 partecipa alla regolazione delle risposte della microglia e del metabolismo dei lipidi all’interno delle cellule, mentre la fosfolipasi A1 codificata da DDHD1 interviene nel metabolismo dei fosfolipidi e nella funzione neuronale. Il metabolismo lipidico è già considerato un processo importante nella biologia dell’Alzheimer. L’analisi pubblicata su Nature Genetics ha infatti collocato DDHD1 in una rete di percorsi biologici più ampia che presenta elementi in comune con quelli regolati da PLC?2. I risultati non dimostrano che i due geni agiscano direttamente l’uno sull’altro, ma sollevano l’ipotesi che parte della protezione associata a PLC?2 possa coinvolgere meccanismi che regolano il ricambio dei fosfolipidi, l’equilibrio delle membrane e il metabolismo energetico delle cellule.
La possibile convergenza assume particolare interesse considerando che APOE e4 è associato ad alterazioni dell’omeostasi dei lipidi nel cervello. La presenza di varianti protettive in PLCG2 e DDHD1 potrebbe quindi indicare l’esistenza di meccanismi capaci di modificare gli effetti di questo principale fattore di rischio genetico.
I risultati, tuttavia, descrivono associazioni genetiche e percorsi biologici da approfondire e non identificano ancora un meccanismo terapeutico. Saranno necessari ulteriori studi per stabilire come le varianti di PLCG2 e DDHD1 influenzino concretamente le cellule cerebrali, il metabolismo lipidico e la progressione della neurodegenerazione. La convergenza osservata tra i due percorsi offre comunque una possibile direzione per la ricerca futura, soprattutto per comprendere perché alcune persone portatrici di APOE e4 sviluppino la malattia mentre altre rimangano resilienti più a lungo.
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