A più di cinque anni dall’arrivo in Italia della prima terapia genica anticancro, le CAR-T (acronimo di Chimeric Antigens Receptor T-Cells), terapie avanzate basate sulla modifica e sul potenziamento dei linfociti T, che in questo modo riescono a riconoscere e aggredire le cellule tumorali, sono oramai una realtà ben presente e utilizzata nella pratica clinica di numerosi Centri italiani. Si cominciano a raccogliere i frutti di questi primi anni di utilizzo e gestione delle terapie CAR-T, diventate un nuovo paradigma di cura per alcuni tumori del sangue, aggressivi e refrattari, e motivo di speranza per i pazienti dopo tanti fallimenti. Ma il ‘viaggio nel futuro’, appena iniziato, continua perché se da un lato aumenta il numero delle CAR-T cells autorizzate in oncologia e onco-ematologia e il loro utilizzo (secondo i dati dell’EBMT Registry, aggiornati a novembre 2024, il numero di terapie eseguite è cresciuto di anno in anno, dalle 35 del 2019 alle 498 nel 2024, fonte TEH Ambrosetti dicembre 2024) e nei laboratori di tutto il mondo la ricerca scientifica avanza velocemente a caccia di nuovi e difficili bersagli da colpire, dall’altro le CAR-T come le conosciamo oggi sono solo il primo passo su un cammino in profonda evoluzione e ancora molti gli interrogativi ai quali dare risposte.
In questa prospettiva AIL – Associazione Italiana contro Leucemie, linfomi e mieloma ha deciso di proseguire il ‘viaggio’ di CAR-T – Il futuro è già qui, con la tappa di San Giovanni Rotondo. L’incontro è stato introdotto dai saluti istituzionali dell’Avvocato Raffaele Piemontese, del Direttore Scientifico dell’IRCCS Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, Dottoressa Ornella Parolini e del Direttore dell’UOC di Ematologia e Trapianto Cellule Staminali ASL Lecce, Dottor Nicola Di Renzo. La campagna itinerante e online è nata nel 2021, per informare pazienti, familiari, caregiver e specialisti, e migliorare la conoscenza, l’accesso e la gestione dei trattamenti, con uno sguardo alle esperienze cliniche maturate, ai successi dei pazienti trattati e ai futuri ambiti di applicazione. “L’arrivo delle CAR-T in Italia è stato atteso per lungo tempo e quando finalmente queste terapie si sono rese disponibili hanno generato molte aspettative e domande. AIL ha subito avvertito la necessità di scendere in campo con una informazione chiara e corretta: è nata così la campagna ‘CAR-T – Destinazione futuro’, ideata con l’obiettivo di fare educazione su queste innovative terapie cellulari – afferma Giuseppe Toro, Presidente Nazionale AIL –. La prima edizione della campagna ha raggiunto 10 Regioni italiane con 11 tappe da nord a
sud del Paese grazie al sostegno delle sezioni locali AIL. Ma AIL è consapevole che il viaggio nel futuro delle CAR-T continua, da qui la decisione di proseguire il ‘viaggio’ con questa seconda edizione dell’iniziativa e 4 nuove tappe. Anche se rimangono ancora molte sfide da affrontare per la ricerca e per i clinici e alcuni interrogativi importanti a cui dare risposte, le CAR-T rappresentano più che una speranza concreta per quei pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali e il loro impiego sta ottenendo successi insperati fino a pochi anni fa in pazienti che non avevano più alcuna possibilità terapeutica. In questo scenario entusiasmante e in continua e veloce evoluzione, AIL è decisa a restare al fianco dei pazienti e delle famiglie e vuole continuare a promuovere una informazione il più possibile esaustiva e corretta che sia in grado di aiutare i pazienti e gli stessi medici verso le scelte terapeutiche più sicure ed efficaci”.
Nella regione Puglia è stata costituita oltre 15 anni fa la Rete Ematologica Pugliese (REP) un network di nove centri ematologici con la finalità di garantire un’assistenza coordinata e di qualità ai pazienti affetti da tumori del sangue e assicurare un approccio standardizzato e uniforme su tutto il territorio regionale. “La REP collabora attivamente con le sezioni AIL distribuite per provincia (AIL Lecce, AIL Brindisi, AIL Taranto, AIL Bari, AIL Barletta e AIL Foggia); il contributo di AIL è fondamentale per il supporto assistenziale (acquisto di tecnologie biomedicali e di laboratorio innovative, grants per psicologi, per giovani biologi o biotecnologi sia per la diagnostica che per la ricerca, per Data Manager, etc) e in alcune realtà garantisce anche l’assistenza domiciliare – afferma Giorgina Specchia, Presidente della REP e Membro del Comitato Scientifico AIL Nazionale – A livello nazionale, il Presidente Giuseppe Toro e il CDA AIL hanno approvato nel 2025 due progetti molto importanti per le CAR-T: sul Mieloma Multiplo e sulle Leucemie Acute Linfoblastiche (LLA). I progetti hanno l’intento di registrare in maniera prospettica tutte le procedure cellulari con CAR-T effettuate nei Centri Italiani, riportare i dati che riguardano la fase della malattia, raccogliere campioni biologici, seguire il percorso della procedura a medio e lungo termine, con l’obiettivo anche di confrontare i dati di real world delle CAR-T nella pratica clinica con i risultati dei trials clinici di registrazione dei diversi prodotti cellulari. I risultati di tali Progetti scientifici saranno molto importanti per ridefinire l’identikit del paziente ideale ad effettuare queste terapie con CAR-T”.
“La Rete Ematologica Pugliese è nata nel 2010 per iniziativa degli ematologi pugliesi che hanno deciso sin da subito di proporsi e creare una forma di collaborazione che fosse riconosciuta dalla Regione Puglia. Quindi, la REP viene istituita e pensata sin dall’inizio come uno strumento operativo e anche istituzionale, in grado di offrire risposte concrete in termini di assistenza e cure ai pazienti onco-ematologici pugliesi – sottolinea Giuseppe Tarantini, Coordinatore Rete Ematologica Pugliese (REP) e Direttore UO di Ematologia e Centro Trapianti CSE Ospedale Monsignor R. Dimiccoli di Bari – gli obiettivi della rete sono quelli di mettere insieme le più ampie forme di collaborazione tra i diversi Centri di ematologia pugliesi, infatti la REP non segue il modello Hub e Spoke. Tutti i nove nodi della rete sono Hub e collaborano in stretto contatto con le istituzioni regionali per offrire loro supporto scientifico, proponendosi come una Società scientifica a carattere regionale. Questo fa sì che la rete svolga un ruolo da protagonista attiva nelle decisioni riguardanti la nostra Ematologia, sia per quanto riguarda le terapie farmacologiche sia per l’organizzazione. Non va dimenticata inoltre la grande attenzione posta ai pazienti che devono vedersi garantite tutte le cure di cui necessitano all’interno del territorio pugliese. Questo ci ha permesso di raggiungere negli anni un notevole traguardo, vale a dire una drastica riduzione della mobilità passiva, che è stata quasi azzerata, mentre abbiamo una certa quota di mobilità attiva, con pazienti che arrivano da regioni confinanti come Molise, Campania, Basilicata, Calabria e molti migranti dell’Est e dall’Africa del nord. Ad oggi sono stati trattati con terapie cellulari CAR-T circa 80 pazienti ematologici”.
Le CAR-T rappresentano la grande rivoluzione che sta cambiando gli scenari terapeutici nella lotta contro i tumori del sangue, e non solo. Il bilancio di 12 anni di studi è eccezionale e la ricerca va sempre più veloce: in Italia sono cinque le CAR-T approvate, sulle sei approvate in Europa e con indicazioni in aumento nell’adulto e nel bambino. In Italia fino ad oggi sono stati trattati tra i 1.500 e i 1.800 pazienti, tanti considerando che la prima somministrazione risale al 2019 e che per un lungo periodo solo un Centro, presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, è stato autorizzato ad effettuare questi trattamenti. Attualmente sono circa 44 i Centri abilitati sul territorio nazionale. Sta maturando anche l’esperienza nell’utilizzo e nella gestione delle terapie CAR-T e si accumulano evidenze e dati clinici molto incoraggianti nei linfomi grazie all’aumentata esperienza e all’allargamento delle indicazioni. “Le terapie CAR-T hanno rappresentato una svolta epocale nel trattamento delle neoplasie ematologiche, offrendo nuove speranze ai pazienti con patologie che fino a pochi anni fa venivano considerate incurabili. La Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) a cellule B refrattaria/recidivata ha ottenuto l’indicazione per i prodotti CAR-T, che si sono dimostrati molto efficaci in questo setting di pazienti. In particolare, Tisa-cel nei pazienti pediatrici e giovani adulti ha rivoluzionato il panorama terapeutico. Recentemente, un nuovo prodotto CAR-T, Brexu-cel, è stato approvato anche per pazienti con età superiore ai 26 anni – dichiara Angelo Michele Carella, Direttore UO Ematologia e Centro Trapianti CSE, Fondazione IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza San Giovanni Rotondo (FG) – Per i linfomi diffusi a grandi cellule B, le CAR-T Axi-cel, Tisa-cel e Liso-cel rappresentano un’opzione terapeutica importante per i pazienti che hanno fallito due o più linee di terapia sistemica. Anche in Italia negli ultimi anni è possibile trattare pazienti sempre più precocemente ovvero pazienti chemioresistenti o con recidiva precoce già in seconda linea. Il prodotto CAR-T attualmente disponibile è Axi-cel. Per quanto riguarda i linfomi follicolari, abbiamo un prodotto CAR-T, Tisa-cel, in terza linea, e un prodotto, Axi-cel, per la quarta linea. Il linfoma mantellare dispone di un unico prodotto per la terza linea, Brexu-cel. Recentemente abbiamo assistito all’approvazione di terapie CAR-T anche per il Mieloma Multiplo: Ide-cel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto almeno tre precedenti terapie, inclusi un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che hanno dimostrato progressione della malattia all’ultima terapia in quarta linea e, siamo in attesa, entro la fine dell’anno, di un ulteriore prodotto CAR-T da utilizzare in seconda linea, il Cilta-cel. Siamo di fronte a una nuova era in cui queste terapie cellulari stanno aprendo frontiere entusiasmanti anche nei tumori solidi e in ambiti completamente nuovi, come le malattie autoimmuni”.
In crescita il numero dei pazienti con linfoma trattati con CAR-T e aumentano l’efficacia e la sicurezza, mentre si riduce la tossicità. Le CAR-T hanno completamente modificato il paradigma terapeutico dei pazienti con linfoma a grandi cellule offrendo una speranza in più per una vita migliore e più lunga. Pilastro fondamentale per lo sviluppo delle cellule CAR-T è la ricerca preclinica in fervida attività nel mondo e in Italia, con migliaia di studi in corso ovunque, anche nei Centri pugliesi. Gli studi preclinici rappresentano una tappa fondamentale perché consentono di validare l’efficacia e la sicurezza di nuove strategie terapeutiche CAR-T in modelli sperimentali prima della loro applicazione clinica. “Attraverso approcci in vitro e in vivo questi studi permettono di identificare bersagli tumorali selettivi, ottimizzare la progettazione dei recettori chimerici, valutare il rischio di effetti collaterali come la tossicità fuori bersaglio o il fratricidio cellulare, e comprendere i meccanismi di resistenza tumorale – spiega Vincenzo Giambra, Ricercatore Responsabile Laboratorio di Ematopatologia Fondazione IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza San Giovanni Rotondo (FG) – grazie alla ricerca preclinica possiamo anticipare e limitare i rischi di risposte immunitarie eccessive, selezionando solo le strategie terapeutiche più sicure da portare in clinica. La ricerca nel campo delle CAR-T si sta muovendo verso soluzioni sempre più raffinate: terapie più mirate, in grado di distinguere con maggiore precisione le cellule tumorali da quelle sane; approcci ‘intelligenti’ in cui le CAR-T si attivano solo in presenza di combinazioni specifiche di segnali tumorali; sistemi che permettono di controllare o spegnere l’attività delle CAR-T in caso di effetti collaterali e tecnologie che possano rendere la produzione di queste cellule più rapida, semplice ed economica, affinché possano diventare accessibili a un numero sempre maggiore di pazienti”.
I risultati sorprendenti ottenuti nel Mieloma Multiplo riflettono la consistente efficacia della terapia CAR-T, che attraverso l’impiego del sistema immunitario del paziente è in grado di superare i meccanismi di resistenza delle cellule tumorali ai farmaci convenzionali, e sottolineano come essa sia in grado di colmare, anche se non completamente, un insoddisfatto bisogno clinico di pazienti con una prognosi molto sfavorevole. “In questo momento, per il trattamento del Mieloma Multiplo, è disponibile un solo prodotto, ide-cel, rimborsato dal SSN con autorizzazione AIFA, un secondo prodotto approvato da EMA, cilta-cel, non ha ancora ricevuto l’autorizzazione da AIFA alla rimborsabilità a carico del SSN, ma dovrebbe diventare disponibile a breve e utilizzato già dalla seconda linea di terapia – dice Pellegrino Musto, Professore Ordinario di Ematologia Università di Bari e Direttore UOC di Ematologia con Trapianto, Policlinico di Bari – i primi trials clinici di fase 1-2 sono stati condotti in pazienti in fase avanzata di malattia, resistente o refrattaria, dopo numerose linee terapeutiche precedenti. Nonostante si trattasse di pazienti pesantemente pre-trattati (nella maggioranza dei casi triplo-refrattari a combinazioni di farmaci immunomodulanti, inibitori del proteasoma, anticorpi monoclonali), questi studi hanno ottenuto risultati mai osservati prima in questa tipologia di pazienti in termini di percentuali di risposta globale, fino al 98%, e di remissione completa, fino all’82%, con un terzo dei pazienti senza segni di malattia e circa il 50% vivi dopo 5 anni dal trattamento con CAR-T nello studio più favorevole. Questi risultati sono stati successivamente riprodotti e confermati in studi di “real life”, condotti cioè nell’ambito della pratica clinica quotidiana e non in trial registrativi. Studi clinici più recenti di confronto tra CAR-T e terapie standard hanno confermato in modo definitivo la netta superiorità delle CAR-T nei confronti di terapie standard disponibili. Si aprono dunque orizzonti certamente più favorevoli che in passato, consentendo un controllo prolungato della malattia anche in pazienti in fase avanzata, per i quali non si esclude anche la possibilità di potenziale guarigione”.
Le terapie CAR-T si stanno dimostrando importanti anche per la leucemia linfoblastica acuta (LLA) nei pazienti recidivanti o refrattari e si registrano nuovi importanti progressi nei linfomi non Hodgkin. “In Italia oggi sono autorizzati due prodotti: tisa-cel, autorizzato da AIFA nel 2019 per i pazienti pediatrici e brexu-cel, autorizzato nel 2023 per i pazienti giovani adulti, entrambi per le leucemie linfoblastiche acute B CD19+ che sono state già trattate con una terapia alla quale non hanno risposto o che hanno recidivato – commenta Domenico Pastore, Direttore UO Ematologia e Centro Trapianti Ospedale Perrino di Brindisi – riguardo il primo prodotto, tisa-cel, abbiamo un follow up molto robusto per efficacia e sicurezza. Parliamo di LLA refrattarie/recidivanti in cui i pazienti hanno purtroppo possibilità molto ridotte con la chemioterapia ‘convenzionale’, per cui si sfrutta il sistema immunitario del paziente per costruire un farmaco personalizzato come le cellule CAR-T. Gli studi su tisa-cel riportano risposte superiori al 90% e sopravvivenza libera da malattia superiore al 60% a due anni, dati statisticamente migliori rispetto ai risultati della chemioterapia convenzionale. Altrettanto efficace si è dimostrato l’altro prodotto disponibile, brexu-cel. Nel tempo abbiamo imparato a gestire le più comuni complicanze (sindrome da rilascio di citochine e neurotossicità) con una diagnosi precoce che consente di controllare questi effetti collaterali”.
“L’impiego delle cellule CAR-T nei linfomi non Hodgkin nella pratica clinica si sta spostando verso linee più precoci di trattamento, nel senso che originariamente le terapie CAR-T erano state ideate per pazienti in terza e successiva linea, adesso l’impiego maggiore delle CAR-T avviene nei pazienti in recidiva precoce o refrattari alla prima linea di trattamento. Quindi, una categoria di pazienti che aveva risultati poco soddisfacenti con la classica chemioterapia ad alte dosi seguita dall’autotrapianto di cellule staminali e ora con le cellule CAR-T ha sicuramente possibilità maggiori di ottenere una remissione di malattia e potenzialmente una guarigione – dichiara Alessandro Maggi, Direttore UO di Ematologia e centro Trapianti CSE, Ospedale San Giuseppe Moscati di Taranto – . I risultati con terapie CAR-T sono sicuramente molto incoraggianti. Si apriranno numerose prospettive per questi pazienti sia con l’utilizzo delle cellule CAR-T già a nostra disposizione anche in altre indicazioni, come sempre di più nel Mieloma Multiplo, sia con l’utilizzo di cellule CAR-T di tipo diverso, come ad esempio le CAR-T allogeniche che potrebbero significativamente allargare il ventaglio di soggetti candidati a questo tipo di terapie, consentendo un risparmio notevole rispetto alle classiche CAR-T attualmente utilizzate. Quindi, credo che le terapie CAR-T siano in crescita come possibilità di utilizzo sia perché aumentano le indicazioni sia perché le varietà di CAR-T disponibili è progressivamente in crescita. Il Centro CAR-T di Taranto è stato il primo della Puglia ad essere accreditato e a praticare le CAR-T nel novembre 2022 e continuiamo ad utilizzarle, anzi stiamo cercando di accreditare il Centro con altri prodotti cellulari CAR-T e anche per altre indicazioni. È un percorso in divenire”.
Enormi l’impegno e il lavoro della sezione AIL di Foggia ODV, al servizio della comunità ematologica del territorio da 25 anni, vicina concretamente con molte decine di volontari ai bisogni dei pazienti e dei loro familiari, sostenendo in particolare i più vulnerabili e da sempre impegnata a sostenere la ricerca scientifica sui tumori del sangue. “Come per altre sezioni AIL, il nostro sostegno alla ricerca si realizza con il supporto al GIMEMA attraverso il contributo annuale di iscrizione al Gruppo da parte dei centri ematologici della nostra provincia e con estemporanei finanziamenti straordinari attribuiti di volta in volta ad un progetto di ricerca selezionato tra i tanti, prediligendo, nel nostro caso, quelli in ambito clinico – afferma Celestino Ferrandina, Presidente AIL Foggia – nel tempo abbiamo supportato attività di ricerca autonoma dell’Università di Foggia, prevalentemente in ambito biomolecolare e biochimico, mentre costante è il sostegno alle capacità di ricerca delle ematologie di Capitanata con la dotazione di apparecchiature ad elevato contenuto tecnologico e la disponibilità di figure professionali. Attualmente supportiamo protocolli clinici relativi ai nuovi farmaci per il trattamento del Mieloma Multiplo, Linfoma diffuso a grandi cellule con studi di fase III, Leucemie acute mieloidi e linfoidi, al controllo della GVHD (fase II) e sui regimi di condizionamento al trapianto allogenico. Stiamo partecipando ad uno studio sulle vescicole extracellulari in pazienti sottoposti a terapia CAR-T e molti degli studi clinici rientrano nella programmazione scientifica REP – Rete Ematologica Pugliese. Grande l’attenzione ai nostri pazienti e ai loro cari con un impegno che si estende su più fronti dall’assistenza domiciliare alla mobilità, dal supporto psicologico alle attività di sportello sociale fino ad un servizio di integrazione sociosanitaria per migranti ematologici e, infine, ma non ultimo, l’accoglienza ed ospitalità per i pazienti fuori sede che necessitano di soggiornare vicino il luogo di cura”.
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