Sindrome di Crigler-Najjar, la terapia genica mantiene i benefici a quattro anni

Due persone hanno potuto dire addio alla fototerapia, mentre una terza ha continuato a utilizzarla, ma in misura ridotta. A quattro anni dalla somministrazione della terapia genica, i benefici osservati nelle persone con sindrome di Crigler-Najjar trattate all’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo risultano ancora presenti. È quanto emerge da uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine, che documenta la durata degli effetti di GNT0003, una terapia sperimentale progettata per intervenire direttamente sulla causa genetica della malattia. Il risultato riguarda tre persone che hanno ricevuto la dose terapeutica nell’ambito della sperimentazione internazionale CureCN, promossa da Généthon, organizzazione non profit francese specializzata nella ricerca e nello sviluppo di terapie geniche e fondata dall’associazione AFM-Téléthon. A seguire il lavoro clinico a Bergamo è stato il gruppo guidato da Lorenzo D’Antiga, direttore della Pediatria dell’ASST Papa Giovanni XXIII.

Che cos’è la sindrome di Crigler-Najjar

La sindrome di Crigler-Najjar è una malattia genetica congenita del fegato estremamente rara. In Europa si stima che interessi circa 500 persone. La sua origine è legata a un difetto del gene che contiene le istruzioni per produrre l’enzima UGT1A1, una proteina fondamentale per permettere all’organismo di trasformare la bilirubina e renderla eliminabile attraverso la bile. La bilirubina è una sostanza prodotta normalmente durante la degradazione dei globuli rossi. Quando l’enzima UGT1A1 non funziona o è presente in quantità insufficiente, questa sostanza non viene metabolizzata correttamente e si accumula nel sangue. Se i suoi livelli diventano molto elevati, può raggiungere il sistema nervoso centrale e provocare danni neurologici anche irreversibili. Nelle forme più gravi, le conseguenze possono essere potenzialmente letali. Finora la gestione della malattia si è basata soprattutto sulla fototerapia: le persone interessate devono esporsi regolarmente a una luce blu speciale, che favorisce la trasformazione della bilirubina in forme più facilmente eliminabili dall’organismo. È un trattamento efficace nel contenere l’accumulo della sostanza, ma richiede un impegno quotidiano e prolungato. Il trapianto di fegato rappresenta invece un’opzione potenzialmente risolutiva, ma è un intervento complesso, associato a rischi e possibili complicanze.

Come funziona la terapia genica GNT0003

La nuova strategia punta a correggere il difetto alla base della malattia, anziché limitarsi a controllarne le conseguenze. GNT0003 utilizza un vettore virale adeno-associato di tipo 8 (AAV8), modificato per trasportare nelle cellule del fegato una copia funzionante del gene UGT1A1. In termini semplici, il vettore agisce come un veicolo biologico: raggiunge le cellule epatiche e consegna loro le istruzioni genetiche necessarie per produrre l’enzima che manca o non funziona correttamente. L’obiettivo è ripristinare, almeno in parte, la capacità del fegato di metabolizzare la bilirubina e mantenere così la sua concentrazione nel sangue entro livelli più sicuri. Si tratta quindi di un approccio diverso dalla fototerapia. Quest’ultima interviene sull’accumulo della bilirubina, mentre la terapia genica cerca di agire direttamente sul meccanismo biologico che lo determina.

I benefici osservati a Bergamo dopo quattro anni

Il dato più significativo della nuova pubblicazione riguarda la durata della risposta. A quattro anni dalla somministrazione, nelle tre persone trattate con la dose terapeutica presso il centro bergamasco, i livelli di bilirubina sono rimasti significativamente al di sotto della soglia associata al rischio di neurotossicità, cioè di danno al sistema nervoso. Due delle tre persone hanno potuto interrompere la fototerapia. La terza ha mantenuto una risposta parziale, che ha comunque consentito di ridurre il ricorso al trattamento. I ricercatori hanno inoltre osservato una normalizzazione duratura dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), un enzima presente nelle cellule del fegato. La sua concentrazione nel sangue viene utilizzata come indicatore di possibili danni o alterazioni della funzionalità epatica. Secondo quanto riportato nella pubblicazione, si tratta di un risultato che non era stato ottenuto in precedenza con la sola fototerapia. Tra gli elementi più rilevanti del follow-up c’è anche la gravidanza portata a termine da una delle persone trattate. Dopo la terapia genica, la donna ha avuto una gravidanza senza complicazioni e ha dato alla luce un bambino sano.

Dalla sperimentazione iniziale alla fase di conferma

La nuova pubblicazione rappresenta un aggiornamento dei risultati dello studio CureCN di fase 1-2, comparsi sul New England Journal of Medicine nel 2023. La prima sperimentazione aveva fornito indicazioni sulla sicurezza del trattamento e sulla sua capacità di ridurre i livelli di bilirubina, permettendo alle persone che avevano ricevuto la dose terapeutica di interrompere la fototerapia. Nel gennaio 2023 è stata avviata una fase di conferma, pensata per verificare i risultati su una popolazione più ampia. Lo studio include anche bambini di almeno 10 anni, un’età scelta in relazione alla maturazione del fegato. “I risultati ottenuti in questa sperimentazione clinica aprono una nuova strada alla correzione di malattie genetiche del fegato che colpiscono sia i bambini che gli adulti e che risulterebbero altrimenti incurabili”, ha dichiarato Lorenzo D’Antiga, direttore della Pediatria dell’ASST Papa Giovanni XXIII e sperimentatore principale dello studio. Il medico ha sottolineato il valore della ricerca clinica nel portare nuove possibilità terapeutiche alle persone con patologie rare per le quali non esiste ancora una soluzione definitiva. Anche Giuseppe Ronzitti, del gruppo di Immunologia e Terapia genica per le malattie del fegato di Généthon, ha evidenziato l’importanza del follow-up: “I risultati del follow-up a quattro anni confermano il potenziale di GNT0003 nel modificare, nel lungo periodo, la gestione della sindrome di Crigler-Najjar”. Un percorso di ricerca che, secondo il ricercatore, potrebbe contribuire allo sviluppo di nuove soluzioni anche per altre malattie metaboliche.

Una prospettiva per le malattie genetiche rare del fegato

I risultati a quattro anni rappresentano un segnale incoraggiante per una patologia che, fino a oggi, ha richiesto trattamenti continuativi e impegnativi. È tuttavia importante ricordare che i dati relativi alle tre persone trattate a Bergamo con la dose terapeutica non sono sufficienti, da soli, per dimostrare l’efficacia definitiva della terapia in tutta la popolazione interessata dalla malattia. La fase di conferma dovrà chiarire quanto a lungo si mantenga il beneficio, quale sia il profilo di sicurezza su un numero maggiore di persone e quali fasce d’età possano essere trattate. Solo attraverso questi ulteriori risultati sarà possibile definire il ruolo effettivo della terapia genica nella gestione della sindrome di Crigler-Najjar. “Le terapie avanzate come la terapia genica stanno dimostrando di essere strumenti preziosi per la cura delle malattie rare e ultra-rare”, ha commentato Francesco Locati, direttore generale dell’ASST Papa Giovanni XXIII, sottolineando l’impegno dell’ospedale nei progetti internazionali di ricerca sulle malattie epatiche congenite. Per le persone che convivono con la sindrome di Crigler-Najjar, la possibilità di intervenire sulla causa genetica della malattia potrebbe rappresentare un cambiamento significativo.

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