Basta un'immagine all'altezza della terza vertebra lombare per stimare muscolo e grasso. Chi ha poco di entrambi ha una prognosi peggiore e un tumore con una firma molecolare diversa.
Non solo quanto grasso, ma anche quanto muscolo: la composizione del corpo potrebbe influenzare il comportamento del tumore del rene e le probabilità di sopravvivenza. Lo suggerisce uno studio pubblicato sulla rivista Cancers da un gruppo di ricercatori della Ohio State University, coordinato da Ting-Yuan David Cheng. Il lavoro riguarda il carcinoma renale a cellule chiare, la forma più comune di tumore del rene. I ricercatori hanno usato i dati pubblici del progetto The Cancer Genome Atlas, un archivio statunitense che raccoglie informazioni cliniche, molecolari e radiologiche su migliaia di pazienti oncologici.
Hanno analizzato le TAC di 199 pazienti, misurando le aree di muscolo e di tessuto adiposo all’altezza della terza vertebra lombare. Per 178 di loro hanno poi incrociato queste misure con l’espressione di 233 proteine del tessuto tumorale e con i dati di sopravvivenza. I pazienti sono stati suddivisi in quattro gruppi in base alla combinazione di muscolo e grasso.
Il carcinoma a cellule chiare rappresenta circa l’80% dei tumori del rene negli Stati Uniti. Lì, nel 2023, si stimavano circa 81.000 nuove diagnosi e quasi 15.000 decessi. La prognosi dipende molto dallo stadio: la sopravvivenza a cinque anni supera il 94% quando la malattia è localizzata, ma scende intorno al 26% quando si è diffusa ad altri organi. L’obesità è un fattore di rischio accertato per questo tumore. Eppure i pazienti obesi che si ammalano tendono ad avere forme meno aggressive e una prognosi migliore: è il cosiddetto “paradosso dell’obesità”.
La maggior parte degli studi, però, ha misurato il grasso corporeo con l’indice di massa corporea. Questo indice non distingue tra muscolo e tessuto adiposo, due componenti che potrebbero avere ruoli molto diversi. Le TAC offrono un’alternativa. La maggior parte dei pazienti le esegue per la diagnosi, la stadiazione e i controlli. Una singola immagine all’altezza della terza vertebra lombare basta a stimare con buona precisione muscolo e grasso dell’intero corpo.
Anche la biologia molecolare del tumore incide sulla prognosi, ben oltre la classica mutazione del gene VHL. Restava da capire se e come la composizione corporea si rifletta nella biologia del tumore, un aspetto finora poco esplorato.
I pazienti avevano in media 60 anni, due su tre erano uomini e circa la metà aveva un tumore in stadio iniziale. Il 58% rientrava nel gruppo con molto muscolo e molto grasso e il 21% in quello con poco muscolo e poco grasso. Il 12% aveva poco muscolo ma molto grasso, il 9% molto muscolo ma poco grasso. Considerando solo il tessuto adiposo, chi ne aveva poco presentava un rischio di morte più che triplo rispetto a chi ne aveva molto. Il risultato teneva già conto di età, sesso, etnia e stadio del tumore. La massa muscolare da sola, invece, non risultava associata alla sopravvivenza, a differenza di quanto osservato in studi precedenti.
Secondo gli autori, la discrepanza potrebbe dipendere dal metodo di classificazione adottato. È la combinazione dei due fattori a fare la differenza. Il gruppo con molto muscolo e molto grasso aveva la sopravvivenza migliore. Rispetto a questo, i pazienti con poco muscolo e poco grasso avevano un rischio di morte quasi quadruplicato. In questo gruppo sono morti circa sei pazienti su dieci, contro meno di due su dieci nel gruppo di riferimento. Anche chi aveva molto muscolo ma poco grasso mostrava un rischio più che triplo. La combinazione di poco muscolo e molto grasso, invece, non risultava significativa. Il profilo più sfavorevole, spiegano i ricercatori, riflette probabilmente uno stato nutrizionale già compromesso al momento della diagnosi. Il grasso, al contrario, potrebbe funzionare come riserva di energia che aiuta l’organismo a sopportare lo stress della malattia e delle terapie.
La composizione corporea non è legata solo alla sopravvivenza, ma anche al profilo molecolare del tumore. Nei pazienti con poco muscolo e poco grasso sono state individuate numerose proteine espresse in modo diverso. Solo due, però, hanno superato la correzione statistica per i confronti multipli. La prima è la P-caderina, una proteina coinvolta nell’adesione tra le cellule, che risultava più abbondante. Nel carcinoma renale è associata a tumori di grado e stadio più elevati e alla comparsa di metastasi. La seconda è DIRAS3, che al contrario risultava ridotta. È un oncosoppressore: blocca la via di segnalazione RAS, frena la crescita del tumore e può favorirne la “dormienza”. Nell’intera coorte, livelli alti di P-caderina erano legati a una mortalità più elevata. Per DIRAS3, livelli bassi andavano nella stessa direzione, ma senza raggiungere la significatività statistica. Gli stessi tumori mostravano anche segnali di attivazione di vie infiammatorie e della crescita cellulare. Era ridotta invece BAK, una proteina che promuove la morte programmata delle cellule. Secondo gli autori, questo quadro è coerente con la prognosi peggiore osservata in questi pazienti.
Il risultato più sorprendente riguarda una proteina chiamata PREX1. I ricercatori hanno verificato se l’effetto delle proteine alterate sulla sopravvivenza cambiasse a seconda della composizione corporea. Solo PREX1 ha mostrato un’interazione significativa. Questa proteina attiva Rac1, una molecola che regola la struttura interna delle cellule e ne favorisce la migrazione e la moltiplicazione.
Livelli elevati di PREX1 sono già stati associati a una prognosi peggiore in diversi tipi di tumore. Negli esperimenti di laboratorio, inoltre, la sua inattivazione rallenta la crescita tumorale e la formazione di metastasi. Nell’intero campione, i pazienti con alti livelli di PREX1 nel tumore avevano un rischio di morte circa doppio rispetto a quelli con livelli bassi. Tra chi aveva molto muscolo e molto grasso il rischio saliva a circa tre volte. Il salto maggiore riguardava i pazienti con poco muscolo e molto grasso, una condizione nota come obesità sarcopenica: qui il rischio risultava quasi 16 volte più alto.
Il dato va però preso con cautela, perché si basa su appena 23 pazienti e l’intervallo di confidenza è molto ampio. Gli autori ipotizzano che l’infiammazione e le alterazioni metaboliche legate all’eccesso di grasso possano amplificare gli effetti di PREX1, rendendo il tumore più aggressivo.
Gli autori riconoscono diversi limiti. Lo studio è retrospettivo e si basa su una sola TAC eseguita al momento della diagnosi. Per questo non può stabilire rapporti di causa-effetto tra composizione corporea e caratteristiche del tumore. Le immagini provenivano da centri diversi, con possibili differenze tecniche, e mancavano i dati su peso e altezza dei pazienti. Il campione era poco vario, con il 94% di pazienti bianchi, e questo limita la generalizzabilità dei risultati. Infine, le soglie tra “molto” e “poco” muscolo o grasso sono state scelte in base alla sopravvivenza dello stesso campione. È un metodo che rischia di sovrastimare le associazioni. I risultati andranno quindi confermati da altri studi.
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