Un meccanismo comune dietro la stanchezza di cinque malattie

Un meccanismo biologico condiviso potrebbe contribuire a spiegare la profonda e persistente stanchezza osservata in cinque condizioni apparentemente molto diverse: Long Covid, sindrome da encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS), disturbo da stress post-traumatico (PTSD), artrite reumatoide e sclerosi multipla. È quanto emerge da uno studio condotto dall’Università dell’East Anglia (UEA) in collaborazione con Oxford BioDynamics, la London School of Hygiene and Tropical Medicine e il Cornwall Partnership NHS Foundation Trust, pubblicato sul Journal of Translational Medicine. I ricercatori hanno individuato reti biologiche comuni che collegano alterazioni genetiche associate alle cinque patologie. L’analisi ha preso in esame dati genomici già disponibili, senza raccogliere nuovi campioni. Secondo gli autori, i risultati avvicinano a una possibile teoria biologica unificante della fatica cronica. Le condizioni hanno infatti fattori scatenanti differenti, ma possono produrre sintomi simili: stanchezza invalidante, difficoltà di concentrazione, disturbi del sonno, annebbiamento mentale e alterazioni del sistema nervoso autonomo.

Cinque malattie, cinque origini diverse

Le cinque condizioni analizzate hanno caratteristiche cliniche e cause molto differenti. La ME/CFS può comparire dopo un’infezione virale, mentre il Long Covid è conseguenza dell’infezione da SARS-CoV-2. Il PTSD, invece, può svilupparsi dopo l’esposizione a un evento traumatico. L’artrite reumatoide è una malattia autoimmune nella quale il sistema immunitario attacca principalmente le articolazioni, mentre la sclerosi multipla coinvolge il sistema nervoso centrale attraverso processi immunomediati.

Nonostante queste differenze, le persone che convivono con queste patologie possono sperimentare manifestazioni sorprendentemente sovrapponibili. Alla stanchezza si possono associare difficoltà cognitive, problemi del sonno, ridotta capacità di svolgere le normali attività quotidiane e disfunzioni del sistema nervoso autonomo. Proprio questa somiglianza ha spinto il gruppo guidato dal professor Dmitry Pshezhetskiy, della Norwich Medical School dell’UEA, a chiedersi se alla base dell’esaurimento potesse esserci un processo comune.

“Fino ad ora, malattie come il Long Covid, il PTSD, la ME/CFS, la sclerosi multipla e l’artrite reumatoide erano considerate apparentemente non correlate e scatenate da eventi completamente diversi”, ha spiegato Pshezhetskiy. L’obiettivo dello studio è stato quindi andare oltre la causa iniziale della malattia per cercare ciò che potrebbe accadere successivamente all’interno dell’organismo.

Il DNA osservato nella sua struttura tridimensionale

Per cercare queste connessioni, gli scienziati non si sono limitati a confrontare le sequenze del DNA. Hanno utilizzato EpiSwitch Orion, una piattaforma sviluppata da Oxford BioDynamics che analizza l’architettura tridimensionale del genoma. Il principio è che il DNA, all’interno delle cellule, non è disposto semplicemente come una sequenza lineare: si ripiega nello spazio e regioni anche molto distanti possono entrare fisicamente in contatto.

Questi contatti tridimensionali possono avere un ruolo nel controllo dell’attività dei geni. La piattaforma Orion permette di prevedere dove è probabile che si verifichino tali interazioni e di individuare così circuiti regolatori che potrebbero non emergere dalla sola analisi della sequenza genetica.

“Il DNA si ripiega nelle nostre cellule, quindi regioni distanti nella sequenza lineare possono entrare in contatto, e questi punti di contatto sono dove i geni vengono controllati. Orion prevede dove è probabile che si trovino questi punti di contatto”, ha spiegato il dottor Ewan Hunter, responsabile dei dati presso Oxford BioDynamics.

L’analisi è stata di tipo computazionale e ha utilizzato dati già pubblicati. I ricercatori hanno combinato informazioni genomiche provenienti da studi di associazione a livello genomico, o GWAS, relativi a Long Covid, PTSD, artrite reumatoide e sclerosi multipla con dati genomici tridimensionali ottenuti in precedenza da pazienti con ME/CFS. Non è stato quindi necessario raccogliere nuovi campioni biologici.

Il risultato più interessante è emerso proprio dal confronto tra queste informazioni. A livello dei singoli geni, la sovrapposizione tra le cinque malattie è risultata sorprendentemente limitata. Quando, però, gli scienziati hanno osservato il modo in cui i geni interagiscono all’interno di reti biologiche più complesse, sono comparsi collegamenti molto più marcati.

Le reti biologiche rivelano connessioni nascoste

Secondo i ricercatori, le alterazioni associate alle diverse malattie sembrano convergere su alcuni sistemi fondamentali. Tra questi figurano la segnalazione immunitaria e infiammatoria, la produzione di energia nei mitocondri, la regolazione del metabolismo, i meccanismi di risposta allo stress e le vie di segnalazione neuroendocrina.

È proprio questa convergenza, secondo il team, a poter contribuire alla comparsa della fatica profonda. Non sarebbe quindi necessario che le cinque malattie condividano gli stessi geni: potrebbe essere sufficiente che interferiscano con gli stessi circuiti regolatori.

Come virus e trauma potrebbero convergere

L’ipotesi potrebbe offrire una spiegazione a una domanda finora difficile da chiarire: come possono un’infezione e un trauma psicologico, eventi così diversi, portare a sintomi in parte sovrapponibili?

“Ora pensiamo che la risposta possa risiedere in reti regolatorie condivise, integrate nei sistemi immunitario e metabolico del corpo”, ha affermato Pshezhetskiy. Un’infezione da Covid-19 può provocare un’attivazione immunitaria prolungata, mentre un’esperienza traumatica può modificare i sistemi legati agli ormoni dello stress e alle risposte infiammatorie.

Secondo il modello proposto, entrambe le situazioni potrebbero convergere su circuiti che regolano produzione di energia, risposta immunitaria e capacità delle cellule di adattarsi allo stress. Se questi sistemi rimangono alterati nel tempo, potrebbero contribuire alla stanchezza persistente e invalidante osservata nelle diverse patologie.

L’attenzione si concentra anche sul sistema immunitario

Lo studio ha inoltre identificato alcuni “geni chiave” collocati in punti particolarmente attivi delle reti condivise. Si tratta, tra gli altri, di geni coinvolti nella regolazione immunitaria, nella risposta infiammatoria e nella produzione di energia mitocondriale. Gli autori precisano però che si tratta di candidati emersi dall’analisi e che il loro ruolo dovrà essere verificato attraverso ulteriori ricerche.

Un’analisi specificamente dedicata alla ME/CFS ha portato l’attenzione su LAG3, una molecola associata all’esaurimento delle cellule T. Questo fenomeno può verificarsi quando le cellule immunitarie rimangono sottoposte a un’attivazione prolungata. Se l’ipotesi venisse confermata, potrebbe contribuire a spiegare perché in alcuni pazienti lo stato patologico sembra persistere anche dopo la scomparsa del fattore che lo ha inizialmente provocato.

“Questo lavoro si aggiunge a un crescente corpus di prove che suggeriscono che la disfunzione immunitaria persistente possa svolgere un ruolo molto più importante nelle malattie legate alla fatica cronica di quanto si pensasse in precedenza”, ha affermato Pshezhetskiy.

Dalla ricerca sui meccanismi a possibili test diagnostici

Uno degli aspetti più promettenti riguarda le possibili ricadute diagnostiche. ME/CFS e Long Covid vengono infatti identificati principalmente attraverso la valutazione dei sintomi, in assenza di un test di laboratorio universalmente accettato. Questo può rendere lungo e complesso il percorso diagnostico dei pazienti.

Precedenti ricerche basate sulla piattaforma EpiSwitch avevano già prodotto un test ematico per la ME/CFS, risultato promettente per l’accuratezza diagnostica e destinato a ulteriori fasi di validazione prima di un eventuale utilizzo clinico. I nuovi dati potrebbero ampliare questa prospettiva, suggerendo la possibilità di individuare profili biologici condivisi da più malattie.

“Speriamo che il nostro lavoro possa aprire la strada a test ematici oggettivi in grado di identificare i profili biologici sottostanti, anziché basarsi esclusivamente sui sintomi riferiti dai pazienti”, ha dichiarato Pshezhetskiy.

Una possibile nuova chiave per comprendere la fatica cronica

Gli autori ritengono che i risultati possano anche cambiare il modo in cui vengono studiate alcune patologie croniche. Long Covid, ME/CFS, PTSD, artrite reumatoide e sclerosi multipla potrebbero infatti non essere considerate esclusivamente come condizioni separate, ma anche come manifestazioni differenti di alterazioni che coinvolgono reti biologiche comuni.

“Anziché considerare il Long Covid, la ME/CFS, il PTSD, l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla come disturbi completamente separati, ora pensiamo che possano essere diverse manifestazioni di reti biologiche alterate che operano in tutto il corpo”, ha affermato Pshezhetskiy.

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