Uno studio internazionale chiarisce il funzionamento del soppressore tumorale BAP1 e individua una combinazione farmacologica promettente per trattare tumori aggressivi finora difficili da curare.
Un gruppo di ricercatori guidato dal National Cancer Center Singapore e dalla Duke-NUS Medical School ha identificato un nuovo approccio terapeutico per trattare alcuni dei tumori più aggressivi associati a mutazioni del gene BAP1. Lo studio, pubblicato il 1° aprile 2026 su Science Translational Medicine, chiarisce il funzionamento molecolare di questo soppressore tumorale e propone strategie mirate per rallentare la progressione di mesotelioma, melanoma uveale, colangiocarcinoma e carcinoma renale a cellule chiare. Gli scienziati hanno analizzato linee cellulari, organoidi derivati da pazienti e modelli animali, combinando spettrometria di massa e tecniche avanzate di sequenziamento genomico. I risultati indicano nuove vulnerabilità biologiche sfruttabili terapeuticamente nei tumori con deficit di BAP1.
BAP1, il controllore invisibile dell’equilibrio cellulare
BAP1, acronimo di BRCA1 Associated Protein-1, svolge un ruolo centrale nella protezione delle cellule sane. Agisce come un supervisore del controllo qualità: monitora proteine danneggiate o erroneamente segnalate per la degradazione e decide quali devono essere eliminate e quali salvate.
Questo processo avviene attraverso la deubiquitinazione, cioè la rimozione dei segnali di “smaltimento” chiamati ubiquitina. Quando BAP1 funziona correttamente, garantisce la stabilità dei sistemi di riparazione del DNA e mantiene sotto controllo la divisione cellulare. Se invece è mutato o assente, proteine essenziali per la riparazione genetica vengono distrutte mentre componenti dannosi persistono.
Il risultato è un ambiente cellulare instabile, caratterizzato da errori genetici accumulati e proliferazione incontrollata. Comprendere questa funzione di sorveglianza biologica permette di interpretare perché i tumori associati a BAP1 risultino particolarmente aggressivi e resistenti alle terapie tradizionali.
Dal meccanismo biologico alla strategia terapeutica
La ricerca ha dimostrato che BAP1 è coinvolto nella riparazione globale del genoma tramite escissione di nucleotidi, un sistema fondamentale per correggere lesioni complesse del DNA. Gli scienziati hanno identificato tre proteine chiave (DDB1, RAD23B e COPS7B) protette dall’azione di BAP1 attraverso la rimozione dei marcatori ubiquitina. Lo screening di 422 farmaci antitumorali ha evidenziato l’efficacia dell’inibitore LSD1 SP2509 e dell’inibitore PARP1 Olaparib, soprattutto quando utilizzati insieme. La combinazione ha mostrato una forte sinergia nel rallentare la crescita tumorale in modelli sperimentali e organoidi derivati da pazienti.
Verso terapie personalizzate per tumori difficili da trattare
Attualmente non esistono trattamenti approvati specificamente per i tumori con deficit di BAP1, spesso caratterizzati da prognosi sfavorevole e resistenza alle cure convenzionali. Lo studio offre però solide prove precliniche per un cambio di paradigma: passare da farmaci singoli a terapie combinate basate sui meccanismi molecolari del tumore.
Secondo i ricercatori, i livelli di BAP1 potrebbero diventare biomarcatori utili per selezionare i pazienti più idonei e monitorare la risposta terapeutica. Il passo successivo sarà l’avvio di studi clinici sull’uomo per valutare sicurezza ed efficacia degli inibitori di LSD1 e PARP1. Se confermati, questi risultati potrebbero inaugurare una nuova generazione di trattamenti mirati per tumori finora considerati tra i più complessi della pratica oncologica.
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