Alcune mutazioni in un enzima fondamentale per la nostra salute, la “DNA Polimerasi gamma” (POLγ), possono causare gravi malattie mitocondriali rare. Questo enzima è responsabile della replicazione del DNA nei mitocondri, le “centrali energetiche” delle nostre cellule. Quando non funziona correttamente, il DNA mitocondriale diventa instabile, con conseguenze potenzialmente molto gravi per l’organismo. Questo meccanismo è stato studiato in una ricerca pubblicata sulla rivista Nature Communications dal team di ricercatori guidati da Carlo Viscomi, professore associato al Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova e Principal investigator dell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (Vimm).
Le malattie causate da mutazioni nel gene POLG sono molto eterogenee, e spesso difficili da diagnosticare a causa della complessità dei sintomi: la stessa mutazione può infatti provocare sintomi diversi in pazienti diversi. Inoltre non esistono cure, per cui i pazienti sono sottoposti solo a trattamenti per alleviare i sintomi. Per cercare di capire meglio i meccanismi alla base di tale variabilità, i ricercatori hanno prodotto versioni mutate della proteina per analizzarne la struttura e la funzione, e hanno prodotto le mutazioni nei topi, per osservare gli effetti sull’intero organismo. Tutte le mutazioni analizzate riducono in modo significativo l’attività della POLγ.
Utilizzando la microscopia crioelettronica, il team ha identificato le differenze strutturali tra la proteina umana e quella murina, che rendono quest’ultima più resistente alle mutazioni rispetto a quella umana, e spiega perché nei topi le stesse mutazioni causano difetti meno gravi rispetto all’uomo. Nonostante questo, i modelli murini mantengono le caratteristiche essenziali delle malattie umane, quali instabilità del Dna mitocondriale e ridotta attività e stabilità dell’enzima. Per Viscomi lo studio “apre nuove prospettive per lo sviluppo di farmaci o terapie geniche in grado di correggere o compensare i difetti causa dalle mutazioni. Lo studio dimostra anche quanto siano utili i modelli animali per indagare i meccanismi alla base di queste malattie rare, pur tenendo conto delle differenze tra specie. Comprendere queste differenze è fondamentale per portare avanti la ricerca verso terapie sempre più efficaci e personalizzate”.
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