Un importante studio internazionale, pubblicato su Nature Genetics, ha individuato la causa della limitata efficacia delle cure più comuni per il tumore del seno metastatico: si tratta dell’attivazione di alcuni enzimi, in grado di promuovere la resistenza alle terapie endocrine ed a bersaglio molecolare nelle cellule tumorali. Fra gli autori figurano Giuseppe Curigliano, direttore della Divisione Nuovi Farmaci per Terapie Innovative IEO, e Antonio Marra, giovane medico-ricercatore della stessa Divisione.
È noto che le alterazioni genetiche acquisite, vale dire dovute a errori casuali che avvengono durante la replicazione del DNA o all’esposizione a fattori di rischio, rappresentano una causa comune di resistenza alle terapie endocrine e mirate (target therapy) nel tumore al seno metastatico. Tuttavia, i processi alla base di queste diverse mutazioni sono in gran parte ancora sconosciuti. “Per identificare i processi mutazionali attivi nel tumore al seno e il loro impatto sull’efficacia delle terapie, abbiamo analizzato 3.880 campioni di pazienti con carcinoma mammario, utilizzando dati clinici e genomici”, spiega Marra.
“Abbiamo così scoperto – continua Marra – che le firme mutazionali – cioè le impronte lasciate sul genoma del cancro da qualunque alterazione del DNA verificatasi durante la formazione di un tumore – associate agli enzimi APOBEC3 (apolipoproteina B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide-like 3) erano altamente prevalenti e più frequenti nei tumori metastatici resistenti ai trattamenti standard, soprattutto nei casi di cancro con recettori ormonali positivi (HR+). In sostanza le firme mutazionali di APOBEC3 sono risultate associate in modo indipendente a una minore efficacia del trattamento con terapia endocrina ed inibitori di CDK4/6″.
Mediante l’utilizzo di whole genome sequencing (WGS) di modelli preclinici di tumore al seno e di campioni clinici di pazienti, i ricercatori hanno dimostrato che il processo di mutazione di APOBEC3 promuove la resistenza sia alle terapie endocrine che a quelle mirate, attraverso specifiche alterazioni genomiche, come ad esempio le alterazioni con perdita di funzione del gene RB1. La presenza di attività APOBEC3 anche nei campioni clinici pre-trattamento evidenzia il ruolo pervasivo di questo processo mutazionale nell’evoluzione del tumore al seno.
“Lo studio rivela che le mutazioni geniche mediate da APOBEC3 innescano la resistenza alle terapie e ne evidenzia quindi il potenziale come biomarcatore e bersaglio terapeutico per superare tale resistenza”; sottolinea Curigliano. “Abbiamo quindi inserito un importante tassello mancante nel quadro dell’efficacia delle nuove terapie per il tumore al seno metastatico. Superare la resistenza ai farmaci – conclude – significa guadagnare anni di vita senza progressione di malattia e dunque arrivare più vicini all’obiettivo di rendere il tumore al seno avanzato una malattia cronica, con cui è possibile convivere sempre più a lungo”.
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