Individuare in anticipo i pazienti con tumore del colon che non risponderanno alla chemioterapia standard: è l’obiettivo della scoperta condotta dai ricercatori dell’Irccs Candiolo coordinati da Livio Trusolino e Andrea Bertotti, pubblicata su Cancer Discovery. Il team ha identificato la proteina RAD51 come marcatore funzionale della resistenza al Folfiri, trattamento chemioterapico – a base di tre farmaci – somministrato alla maggior parte dei pazienti con tumori del colon metastatici non operabili. “Era chiaramente più espresso negli organoidi resistenti – racconta Simonetta Leto, ricercatrice senior -. Inserendolo artificialmente nei modelli sensibili, questi diventavano resistenti. Avevamo trovato un marcatore funzionale di resistenza”.
Per comprendere le ragioni della resistenza, i ricercatori hanno utilizzato organoidi tumorali: mini-organi tridimensionali derivati dai campioni dei pazienti. Marco Avolio, assistente post-dottorato, spiega che “gli organoidi sensibili subivano un forte danno al DNA dopo esposizione al Folfiri, mentre in quelli resistenti il DNA appariva sostanzialmente intatto”. Il passo successivo è stato verificare il valore clinico del marcatore. Lo studio multicentrico Iris, che ha coinvolto circa 80 pazienti italiani e spagnoli, ha confermato che alti livelli di RAD51 si associano alla mancata risposta a Folfiri, offrendo così uno strumento semplice e misurabile su campioni diagnostici di routine per selezionare i pazienti candidabili a terapie alternative.
La scoperta apre anche possibilità terapeutiche innovative. “Il blocco diretto di RAD51 non è clinicamente praticabile, ma inibire Atm, una proteina che controlla la funzione di RAD51, si è rivelata molto promettente”, spiega Trusolino. Nei modelli sperimentali, l’associazione di un inibitore di Atm con Folfiri ha ristabilito l’efficacia terapeutica. Bertotti sottolinea: “Farmaci contro Atm sono già in sperimentazione clinica. L’obiettivo è coinvolgere le case farmaceutiche in studi ad hoc per trasformare questa scoperta in vantaggio concreto per i pazienti”.
La proteina RAD51 rappresenta un passo avanti verso un approccio di oncologia più personalizzato, in cui la scelta della terapia può basarsi non solo sul tipo di tumore, ma anche sulle caratteristiche molecolari che ne determinano la risposta. Questo consentirebbe di evitare effetti collaterali inutili e di indirizzare i pazienti verso trattamenti più efficaci, con l’obiettivo di migliorare sia la qualità della vita sia i risultati clinici.
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