Tumore al seno e geni BRCA, non tutte le mutazioni sono uguali: alcune riducono la sopravvivenza

Per anni i geni BRCA1 e BRCA2 sono stati raccontati come un destino comune: mutazioni che aumentano drasticamente il rischio di tumore al seno e alle ovaie. Oggi la ricerca aggiunge un elemento decisivo: non tutte le mutazioni BRCA si comportano allo stesso modo. Alcune rendono il tumore più aggressivo, altre sembrano associate a esiti migliori. A dimostrarlo è il grande studio internazionale BRCA BCY Collaboration, pubblicato su Annals of Oncology, che per la prima volta ha analizzato in modo sistematico l’impatto delle singole varianti genetiche sulla sopravvivenza delle donne giovani con carcinoma mammario.

Lo studio: oltre 3mila donne under 40, 33 Paesi coinvolti

La ricerca, coordinata dall’Università di Genova – IRCCS Ospedale Policlinico San Martino e dall’Università di Modena e Reggio Emilia, ha coinvolto 109 centri in 33 Paesi. Si tratta di uno studio retrospettivo che ha analizzato i dati di 3.294 donne sotto i 40 anni, portatrici di una mutazione BRCA1 o BRCA2, con diagnosi di tumore al seno invasivo tra il 2000 e il 2020. “L’obiettivo era capire se il tipo e la posizione della mutazione potessero influenzare le caratteristiche del tumore e la sopravvivenza delle pazienti”, spiega Eva Blondeaux, dell’Unità di Epidemiologia Clinica del Policlinico San Martino e coautrice dello studio.

Le mutazioni più “cattive”: quando la proteina viene troncata

I risultati mostrano che le mutazioni che troncano la proteina BRCA1, rendendola più corta e instabile, sono associate a una riduzione della sopravvivenza globale. Un andamento simile, sebbene non statisticamente significativo, emerge anche per BRCA2. Queste varianti compromettono in modo più marcato la funzione dei geni BRCA, che hanno il compito di riparare i danni al DNA. Quando questo meccanismo si altera, le cellule accumulano mutazioni e il tumore può assumere caratteristiche più aggressive.

Le mutazioni “meno aggressive” e la sopravvivenza migliore

Non tutte le varianti genetiche hanno però lo stesso impatto negativo. Lo studio evidenzia che le mutazioni missenso, che modificano una singola “lettera” del DNA e cambiano solo un aminoacido della proteina finale, sono associate a una sopravvivenza più lunga, sia nelle portatrici di BRCA1 sia in quelle di BRCA2. “Ciò che sembra contare di più è l’effetto concreto della mutazione sulla funzionalità della proteina”, osserva Angela Toss, docente dell’Università di Modena e Reggio Emilia e coautrice dello studio.

Conta anche dove cade la mutazione

Un altro dato rilevante riguarda la posizione della mutazione all’interno del gene. Per BRCA1, alcune varianti localizzate al di fuori di specifici esoni risultano associate a esiti clinici migliori. Per BRCA2, invece, alcune regioni genetiche sembrano correlate a un maggior rischio di recidiva, pur senza differenze significative sulla sopravvivenza globale. Un livello di precisione che fino a oggi mancava e che potrebbe cambiare l’approccio clinico.

Verso una medicina sempre più su misura

Secondo le ricercatrici, questi risultati rappresentano un passo importante verso una medicina di precisione anche per le portatrici di mutazioni BRCA. Conoscere non solo la presenza del difetto genetico, ma anche il suo tipo e la sua localizzazione, potrebbe aiutare a personalizzare controlli, terapie e strategie di sorveglianza. “Identificare le varianti associate a una prognosi peggiore può suggerire programmi di follow-up più intensivi o trattamenti modulati in base al rischio reale”, concludono Blondeaux e Toss. Un cambio di prospettiva che può tradursi in cure più mirate e, soprattutto, in una migliore qualità e aspettativa di vita per molte giovani donne.

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