Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su Nature Communications identifica cinque forme di MASLD attraverso l'analisi di oltre 4.600 pazienti. I risultati potrebbero migliorare la stratificazione del rischio e aprire la strada a trattamenti personalizzati.
La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD), una condizione che interessa quasi il 30% degli adulti nel mondo, comprende cinque sottotipi biologicamente distinti, associati a differenti probabilità di sviluppare complicanze come cirrosi, tumore del fegato, malattie cardiovascolari e insufficienza epatica. È quanto emerge da uno studio condotto dalla Mayo Clinic in collaborazione con il Virginia Tech, pubblicato su Nature Communications.
I ricercatori hanno analizzato dati genetici e clinici di oltre 4.600 pazienti con diagnosi di MASLD, utilizzando modelli computazionali per identificare caratteristiche biologiche comuni e differenti traiettorie della malattia. I risultati indicano che la stessa diagnosi può comprendere condizioni con meccanismi di sviluppo diversi: alcune forme risultano maggiormente associate a obesità e diabete, mentre altre sembrano dipendere da caratteristiche genetiche ereditarie. Queste differenze potrebbero contribuire a spiegare perché alcuni pazienti sviluppino danni epatici avanzati mentre altri non presentino la stessa progressione, aprendo prospettive per una valutazione del rischio e una gestione clinica più personalizzate.
La MASLD, precedentemente definita steatosi epatica non alcolica, è caratterizzata dall’accumulo eccessivo di grasso nel fegato in presenza di fattori di rischio metabolici. Spesso non provoca sintomi evidenti nelle fasi iniziali e può quindi rimanere non diagnosticata per anni. In alcuni pazienti, tuttavia, la condizione progredisce verso l’infiammazione e la fibrosi, fino alla cirrosi, nella quale la formazione di tessuto cicatriziale compromette progressivamente la funzionalità dell’organo.
La patologia rappresenta una causa importante di cirrosi, carcinoma epatocellulare e necessità di trapianto di fegato. Non tutti i pazienti, però, seguono lo stesso percorso clinico. Per comprendere questa variabilità, il gruppo di ricerca ha esaminato il sequenziamento genetico e le informazioni contenute nelle cartelle cliniche di oltre 4.600 persone con MASLD. Tra i parametri considerati figuravano gli enzimi epatici, l’indice di massa corporea, i livelli di lipidi nel sangue e altri indicatori della salute metabolica. Sono state inoltre valutate condizioni concomitanti, tra cui diabete, depressione e apnea ostruttiva del sonno.
Attraverso modelli computazionali, gli scienziati hanno individuato cinque gruppi di pazienti con caratteristiche cliniche e genetiche differenti. L’analisi suggerisce che la classificazione diagnostica convenzionale possa riunire forme di malattia sostanzialmente diverse per meccanismi biologici e prognosi. La distinzione tra sottotipi potrebbe quindi contribuire a identificare meglio i pazienti più vulnerabili e a prevedere con maggiore precisione l’evoluzione della patologia.
Un elemento centrale della ricerca è stato l’utilizzo del Research Data Atlas della Mayo Clinic, una piattaforma che permette di integrare le informazioni genetiche con i dati clinici dei pazienti. Questo approccio consente di analizzare grandi quantità di informazioni e di individuare associazioni che potrebbero sfuggire agli studi basati su singoli parametri o su campioni più limitati. La piattaforma utilizza anche risorse del Tapestry Study, progetto che ha raccolto dati sull’esoma di oltre 100.000 partecipanti. L’esoma è la porzione del genoma costituita dalle sequenze che codificano le proteine e la sua analisi può contribuire a identificare varianti genetiche ereditarie associate alla predisposizione e all’evoluzione delle malattie.
La combinazione di dati genomici e anamnesi cliniche ha permesso di distinguere sottogruppi con caratteristiche differenti, comprese forme associate a una maggiore probabilità di danno epatico avanzato anche in assenza dei tradizionali fattori di rischio metabolici. La ricerca ha inoltre evidenziato associazioni tra specifici sottotipi di MASLD e condizioni come depressione, apnea notturna ed emicrania.
Questi risultati suggeriscono che i processi biologici coinvolti nella steatosi epatica possano essere collegati a manifestazioni che interessano altri apparati. Le associazioni osservate non dimostrano, tuttavia, che la MASLD provochi direttamente queste condizioni. Saranno necessarie ulteriori indagini per chiarire i meccanismi condivisi e distinguere eventuali relazioni causali dalle correlazioni statistiche.
L’identificazione dei cinque sottotipi potrebbe contribuire a modificare in futuro l’approccio clinico alla MASLD, passando da una valutazione prevalentemente basata sulla diagnosi generale a una stratificazione del rischio fondata anche sulle caratteristiche genetiche e biologiche individuali. L’obiettivo sarebbe riconoscere più precocemente le persone predisposte a sviluppare complicanze gravi, migliorando la selezione dei pazienti da sottoporre a controlli più approfonditi e la tempestività degli interventi. Particolare attenzione potrebbe essere riservata alle forme geneticamente determinate, nelle quali il rischio di progressione verso un danno epatico avanzato potrebbe risultare elevato anche in assenza di obesità o diabete. La possibilità di identificare questi pazienti rappresenterebbe un elemento importante per affinare le strategie di screening, soprattutto nei casi in cui i tradizionali indicatori metabolici non consentano di riconoscere adeguatamente il rischio.
I ricercatori prevedono ora di verificare i risultati in popolazioni più ampie e diversificate, per valutarne la riproducibilità e la capacità di prevedere gli esiti clinici. Un ulteriore obiettivo sarà stabilire se i diversi sottotipi rispondano in modo differente alle terapie disponibili, compresi gli agonisti del recettore del GLP-1, utilizzati nel trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità.
Al momento, la classificazione individuata non costituisce ancora uno strumento clinico pronto per l’impiego routinario e non dimostra che una terapia personalizzata migliori già gli esiti dei pazienti. Se confermata da studi successivi, potrebbe però fornire nuove basi per una medicina di precisione della steatosi epatica, orientata a prevenire le complicanze e a scegliere gli interventi in funzione dei meccanismi biologici della malattia.
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