Long Covid, ME/CFS, PTSD, artrite reumatoide e sclerosi multipla potrebbero condividere alterazioni nelle reti che regolano immunità, metabolismo ed energia cellulare.
Una possibile connessione biologica tra cinque condizioni apparentemente molto diverse potrebbe aiutare a spiegare perché producano sintomi simili, a partire da una profonda e persistente stanchezza. È quanto emerge da uno studio pubblicato sul Journal of Translational Medicine dai ricercatori della Norwich Medical School dell’University of East Anglia (UEA) e di Oxford BioDynamics.
L’analisi ha preso in esame ME/CFS, Long Covid, disturbo da stress post-traumatico (PTSD), artrite reumatoide e sclerosi multipla (SM), individuando alterazioni riconducibili a reti biologiche condivise. Le cinque condizioni possono avere origini molto differenti: infezioni virali nel caso di ME/CFS e Long Covid, traumi psicologici per il PTSD e meccanismi autoimmuni per artrite reumatoide e sclerosi multipla. I sintomi, tuttavia, possono sovrapporsi, comprendendo stanchezza debilitante, difficoltà cognitive, disturbi del sonno e riduzione delle attività quotidiane. I risultati suggeriscono quindi una possibile base biologica comune alla fatica cronica.
Per cercare le connessioni tra le diverse patologie, i ricercatori non si sono limitati a confrontare la sequenza lineare del DNA. Lo studio ha utilizzato la piattaforma EpiSwitch Orion di Oxford BioDynamics, progettata per analizzare l’organizzazione tridimensionale del genoma e individuare i contatti tra regioni del DNA che, pur essendo lontane nella sequenza, possono trovarsi vicine all’interno della cellula e contribuire alla regolazione dell’attività dei geni. Il lavoro è stato di tipo computazionale e non ha previsto la raccolta di nuovi campioni da pazienti. Gli autori hanno combinato dati genomici già pubblicati relativi a Long Covid, PTSD, artrite reumatoide e sclerosi multipla, provenienti da studi di associazione sull’intero genoma, con dati sull’organizzazione tridimensionale del DNA ottenuti in un precedente studio sulla ME/CFS.
L’analisi ha così permesso di superare il confronto diretto tra singoli geni. A questo livello, infatti, la sovrapposizione tra le cinque condizioni è risultata sorprendentemente limitata. Considerando invece le interazioni tra i geni e le reti regolatorie nelle quali sono inseriti, sono emerse connessioni molto più ampie.
Le reti biologiche individuate nell’analisi convergono su diversi sistemi fondamentali per il funzionamento dell’organismo. Tra quelli maggiormente coinvolti figurano la segnalazione immunitaria e infiammatoria, la produzione di energia a livello mitocondriale, la regolazione metabolica, le risposte cellulari allo stress e la segnalazione neuroendocrina. Secondo i ricercatori, questo modello potrebbe offrire una spiegazione alla presenza di sintomi sovrapponibili in condizioni che hanno fattori scatenanti molto differenti.
Un’infezione virale può determinare una risposta immunitaria prolungata, mentre un’esperienza traumatica può modificare i sistemi ormonali legati allo stress e le risposte infiammatorie. Eventi iniziali diversi potrebbero quindi convergere successivamente su alcuni circuiti biologici comuni, coinvolti nella regolazione dell’immunità, nella produzione e nell’utilizzo dell’energia e nella capacità delle cellule di rispondere agli stress.
Se questa disregolazione persiste, potrebbe contribuire alla comparsa della stanchezza profonda osservata nelle diverse patologie. Il modello non indica però che le cinque condizioni siano la stessa malattia. Piuttosto, suggerisce che disturbi differenti possano condividere alcuni meccanismi biologici a valle, capaci di contribuire a manifestazioni cliniche comuni.
L’analisi ha inoltre individuato alcuni cosiddetti geni hub, collocati in punti particolarmente rilevanti delle reti biologiche condivise. Tra questi figurano geni associati alla regolazione immunitaria, alla segnalazione infiammatoria e alla produzione di energia mitocondriale. Gli autori sottolineano tuttavia che si tratta di candidati emersi dall’analisi e che saranno necessari ulteriori studi per stabilirne il ruolo effettivo nella malattia.
Un’attenzione specifica è stata dedicata alla ME/CFS, nella quale LAG3 è emerso come possibile bersaglio di ulteriori ricerche. La molecola è associata all’esaurimento delle cellule T, fenomeno nel quale queste cellule immunitarie possono diventare meno efficaci dopo una stimolazione prolungata. Se il collegamento venisse confermato, potrebbe contribuire a chiarire perché alcuni pazienti continuino a presentare una condizione cronica anche quando il fattore scatenante iniziale non è più presente. Il risultato si inserisce nell’ipotesi di un ruolo della disfunzione immunitaria persistente nella ME/CFS.
Tra le prospettive più rilevanti indicate dai ricercatori c’è la possibilità di sviluppare strumenti diagnostici più oggettivi. ME/CFS e Long Covid vengono infatti diagnosticati prevalentemente sulla base del quadro clinico e dei sintomi, in assenza di un test di laboratorio universalmente accettato. Secondo gli autori, l’identificazione di specifiche firme biologiche potrebbe in futuro contribuire a distinguere queste condizioni attraverso un esame del sangue.
Una precedente ricerca condotta con la piattaforma EpiSwitch aveva già prodotto un test ematico per la ME/CFS, con risultati considerati promettenti sul piano diagnostico, ma ancora da sottoporre a ulteriore validazione prima di un eventuale impiego clinico. Il nuovo studio apre inoltre alla possibilità di cercare firme condivise tra più patologie. Se ulteriori ricerche confermassero i risultati, le stesse reti biologiche potrebbero diventare oggetto di studi farmacologici.
L’idea è che intervenire su meccanismi comuni possa avere rilevanza in condizioni differenti, pur mantenendo distinte le rispettive cause e caratteristiche cliniche. Al momento, però, si tratta di una possibile direzione di ricerca e non di una nuova terapia.
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