Analizzando il DNA di 122 persone con sclerosi multipla a esordio pediatrico e confrontandolo con quello di 53 coetanei sani, i ricercatori hanno individuato 55 regioni con alterazioni della metilazione
La sclerosi multipla non dipende da un’unica causa. Alla predisposizione genetica si affiancano fattori ambientali che possono contribuire allo sviluppo della malattia, tra cui l’infezione da virus di Epstein-Barr (EBV), il fumo attivo e passivo, bassi livelli di vitamina D e l’obesità. A questi elementi si aggiunge un possibile protagonista: l’epigenetica, ovvero l’insieme dei meccanismi che regolano l’attività dei geni senza modificare la sequenza del DNA. È proprio su questo terreno che si concentra un nuovo studio italiano dedicato alla sclerosi multipla a esordio pediatrico, intitolato “Epigenetic Insights in Pediatric Multiple Sclerosis: DNA Methylation Highlights an Involvement of Epstein-Barr Virus Infection and Host Immune Networks“. La ricerca, condotta dal dottor Andrea Corona del Dipartimento di Scienze della Salute dell’Università degli Studi di Milano e coordinata dal professor Filippo Martinelli Boneschi, dello stesso dipartimento e del Centro Sclerosi Multipla dell’Ospedale San Paolo di Milano, approfondisce il possibile contributo delle modificazioni epigenetiche alla vulnerabilità alla malattia, con particolare attenzione ai meccanismi immunitari coinvolti nella risposta al virus di Epstein-Barr.
Lo studio è nato nell’ambito del progetto PEDIGREE, finanziato dalla Fondazione italiana sclerosi multipla (FISM), che coinvolge 29 centri italiani impegnati nello studio della sclerosi multipla pediatrica, distribuiti tra Nord, Centro e Sud Italia, sotto la direzione del dottor Angelo Ghezzi. Il progetto rappresenta anche un esempio del contributo delle associazioni al sostegno della ricerca scientifica e alla formazione di nuove competenze. Andrea Corona, primo autore dello studio e di altre ricerche pubblicate su riviste scientifiche internazionali, ha potuto proseguire la propria attività grazie a un contratto di ricerca finanziato attraverso il Progetto speciale PEDIGREE. Come sottolinea il professor Martinelli Boneschi, il percorso del giovane ricercatore testimonia l’importanza dell’impegno di AISM nella crescita di nuove generazioni di scienziati, offrendo loro la possibilità di proseguire in Italia un’attività di ricerca che può contribuire ad ampliare le conoscenze sulla sclerosi multipla e sulle altre malattie neurodegenerative. Un investimento che affianca al progresso scientifico la valorizzazione delle competenze e delle opportunità professionali per i giovani ricercatori.
Per comprendere il ruolo dell’epigenetica, Martinelli Boneschi ricorre a un’immagine efficace: “Se pensiamo all’insieme dei nostri geni, ossia al genoma umano, come a un grande libro, allora i cromosomi sono i capitoli e i singoli geni sono le diverse parole scritte nei capitoli del libro. L’epigenetica, in questa immagine, è come l’evidenziatore che ‘accende’ alcune parole e ne lascia ‘spente’ altre, o come il ‘post it’ messo tra le pagine, che determina la scelta di ciò che viene letto e di ciò che non verrà letto, peraltro senza cancellare niente”. Tra i meccanismi studiati dai ricercatori c’è la metilazione del DNA, un processo chimico che contribuisce a regolare l’espressione dei geni. Le sue variazioni possono essere associate a fattori ambientali e a differenti condizioni biologiche. Analizzarle permette quindi di indagare come la predisposizione genetica e le esposizioni ambientali possano interagire.
Lo studio ha preso in esame il DNA di 122 persone che avevano sviluppato la sclerosi multipla prima dei 18 anni, confrontandolo con quello di 53 controlli sani di età inferiore ai 18 anni. L’obiettivo era individuare eventuali differenze nella metilazione del DNA tra i due gruppi. “Abbiamo identificato 55 regioni del DNA con alterazioni della metilazione nei soggetti con SM ma non nei loro coetanei senza SM”, spiega Andrea Corona. Molte delle differenze individuate interessano geni del sistema immunitario e sono associate a meccanismi biologici coinvolti nella risposta al virus di Epstein-Barr, responsabile della mononucleosi infettiva. Il risultato aggiunge un tassello alla comprensione del rapporto tra EBV e sclerosi multipla, senza dimostrare, tuttavia, che le modificazioni epigenetiche osservate siano da sole responsabili dell’esordio della malattia. Un altro elemento emerso riguarda alcuni geni sottoposti a imprinting genomico, un fenomeno per cui l’attività di un gene può variare a seconda che sia stato ereditato dalla madre o dal padre. “Per questo ipotizziamo che l’origine parentale possa avere un ruolo nella vulnerabilità alla SM pediatrica e che le differenze osservate si siano formate molto precocemente, forse già alla nascita”, aggiunge Corona. È un’ipotesi che dovrà essere verificata attraverso ulteriori studi, anche per chiarire quanto possano incidere le esposizioni ambientali durante la gravidanza e nelle fasi immediatamente precedenti.
I risultati aprono una prospettiva di ricerca: alcune differenze nei meccanismi che regolano la risposta immunitaria al virus potrebbero essere presenti prima ancora dell’esposizione all’infezione. “Possiamo insomma ipotizzare, anche se lo si dovrà eventualmente confermare in altri studi, che il ‘macchinario’ che gestisce la risposta immunitaria al virus EBV in alcuni soggetti con SM a esordio pediatrico possa essere già epigeneticamente modificato prima che la persona sia esposta all’infezione”, osserva Corona. La distinzione è importante: il virus di Epstein-Barr è un fattore associato alla sclerosi multipla, ma l’infezione, molto diffusa nella popolazione, non determina automaticamente lo sviluppo della malattia. Comprendere perché solo alcune persone sviluppino la sclerosi multipla richiede quindi di studiare l’interazione tra più elementi, dalla suscettibilità individuale alle condizioni ambientali.
La sclerosi multipla non è una malattia ereditaria in senso stretto. Avere un familiare con la patologia può aumentare il rischio, ma non significa che la malattia si trasmetta inevitabilmente ai figli. Secondo i dati richiamati dai ricercatori, la probabilità di sviluppare la sclerosi multipla per i figli di una persona con la malattia può arrivare fino al 3%: ciò significa che la grande maggioranza non la svilupperà. Le nuove conoscenze sull’epigenetica non devono quindi tradursi in un senso di colpa per i genitori. L’obiettivo è comprendere meglio i meccanismi biologici che contribuiscono alla vulnerabilità individuale e individuare, dove possibile, fattori modificabili. In questo quadro si inserisce anche il tema dell’esposizione al fumo passivo. Un’altra linea di ricerca del progetto PEDIGREE ha evidenziato un’associazione tra il fumo passivo dei genitori, in particolare quello paterno, e un rischio più elevato di sclerosi multipla nei figli. Un dato che rafforza l’importanza delle politiche di prevenzione e della protezione dei bambini dall’esposizione al fumo, senza attribuire ai singoli comportamenti un rapporto di causa-effetto che deve essere valutato alla luce delle evidenze disponibili. I risultati dello studio rafforzano dunque l’ipotesi che la sclerosi multipla sia il prodotto di un’interazione complessa tra predisposizione genetica, fattori ambientali e regolazione dell’attività dei geni. Saranno ora ulteriori ricerche a chiarire quando si instaurino queste modificazioni, quale sia il loro peso nello sviluppo della malattia e se possano contribuire, in futuro, a identificare meglio i meccanismi di rischio già nelle prime fasi della vita.
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