Una ricerca italiana sulla Sindrome di Rett mostra che la proteina MeCP2 ha effetti diversi a seconda delle cellule e della fase di sviluppo dei neuroni, un risultato che potrebbe rendere più sicuro l’uso della terapia genica
La Sindrome di Rett è una grave malattia del neurosviluppo che colpisce soprattutto le bambine e comporta la perdita progressiva di capacità motorie, del linguaggio e dell’interazione sociale. È causata da mutazioni del gene MECP2 e, ad oggi, non esistono terapie in grado di fermarne o invertirne la progressione. Una nuova ricerca italiana mette, però, in discussione alcuni dei presupposti su cui si basano le attuali strategie di terapia genica, aprendo scenari più promettenti e sicuri.
Una collaborazione tra il Consiglio Nazionale delle Ricerche e l’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, con studio pubblicato su Nature Communications, ha identificato una funzione finora sconosciuta della proteina MeCP2, centrale nella patologia. Il lavoro, coordinato da Vania Broccoli e Mirko Luoni, mostra che l’effetto della proteina non è uniforme: mentre nelle fasi precoci dello sviluppo neuronale un suo eccesso può interferire con la maturazione delle cellule, nei neuroni adulti questo effetto appare molto attenuato. Un risultato che potrebbe modificare l’approccio alle terapie geniche oggi in fase di sviluppo.
Il ruolo di MeCP2 nello sviluppo del cervello
Lo studio dimostra che MeCP2 non è solo un regolatore del DNA, ma una proteina in grado di attivare geni fondamentali per lo sviluppo dei neuroni. In particolare, agisce in collaborazione con il complesso epigenetico SWI/SNF, che controlla l’accessibilità del DNA e quindi l’espressione genica. Attraverso analisi sull’intero genoma, i ricercatori hanno identificato i principali bersagli molecolari di MeCP2, chiarendo come la proteina contribuisca al differenziamento e alla maturazione funzionale dei neuroni.
Perché i neuroni adulti tollerano livelli più alti
Uno degli aspetti più significativi emersi riguarda la diversa sensibilità cellulare. I neuroni maturi del cervello adulto risultano infatti in grado di tollerare livelli più elevati di MeCP2 rispetto ad altri tipi cellulari. Questo elemento ribalta un’ipotesi a lungo condivisa nella comunità scientifica: l’idea che un aumento della proteina potesse essere sempre dannoso. In realtà, l’effetto dipende dal contesto biologico e dallo stadio di sviluppo del neurone.
Implicazioni per la terapia genica
Questa nuova interpretazione ha conseguenze dirette sulle strategie terapeutiche. Finora, la paura di effetti tossici legati a un possibile sovradosaggio di MeCP2 ha rappresentato un limite nello sviluppo di terapie geniche per la Sindrome di Rett. I risultati della ricerca suggeriscono, invece, che nei neuroni maturi il margine di sicurezza potrebbe essere più ampio del previsto, ampliando la cosiddetta finestra terapeutica e rendendo più realizzabili interventi mirati al ripristino del gene MECP2.
Verso nuove strategie cliniche
Oggi sono solo due gli approcci di terapia genica per la Sindrome di Rett arrivati alla sperimentazione clinica. La nuova scoperta potrebbe accelerare lo sviluppo di ulteriori strategie, facilitandone il passaggio dalla fase preclinica a quella sull’uomo. Il cambiamento di prospettiva è rilevante: non si tratta solo di comprendere meglio la malattia, ma di ridefinire i parametri di sicurezza su cui si basano le future terapie.