Uno studio su Nature Medicine analizza centinaia di migliaia di cellule per capire come la trisomia 21 influisca sulla formazione dei circuiti corticali.
La sindrome di Down, o trisomia 21, è la principale causa genetica di disabilità intellettiva nell’essere umano, ma i dettagli molecolari di come l’eccesso di materiale genetico interferisca con lo sviluppo del cervello sono ancora in gran parte sconosciuti.
Per affrontare questa lacuna, un team internazionale di ricercatori ha realizzato un atlante cellulare dettagliato della corteccia cerebrale in fase di sviluppo nei feti con sindrome di Down, confrontandolo con campioni di controllo.
Utilizzando tecnologie avanzate come il single-cell RNA sequencing e l’analisi dell’accessibilità cromatinica, il gruppo ha studiato circa 250.000 singole cellule provenienti da 15 casi di trisomia 21 e 15 controlli umani nel periodo tra 10 e 20 settimane post-concepimento. Questo approccio permette di osservare non solo quali geni sono attivi in ciascun tipo di cellula, ma anche come viene organizzato il genoma per regolare quei geni, offrendo una visione senza precedenti dei processi che guidano lo sviluppo del cervello umano.
Disordini trascrizionali e neurali nel cervello Down
I risultati dell’analisi “Single-cell atlas of the developing Down syndrome brain cortex”, pubblicata su Nature Medicine il 16 gennaio 2026, rivelano cambiamenti specifici nei sottotipi cellulari e nei programmi trascrizionali che caratterizzano lo sviluppo corticale nei feti affetti da trisomia 21 rispetto ai controlli. In particolare, è stata osservata una riduzione in popolazioni di neuroni eccitatori espressivi di RORB e FOXP1, proteine chiave per la maturazione neurale, e uno scompenso generalizzato nei programmi di espressione genica associati alla differenziazione neuronale e alla migrazione cellulare.
Inoltre, alcuni fattori di trascrizione localizzati sul cromosoma 21, come BACH1, PKNOX1 e GABPA, sono risultati essere “hub” sensibili alla dose genica, cioè la loro maggior quantità dovuta alla trisomia influenza l’attivazione di reti geniche collegate all’intelligenza e alla funzione cognitiva. In esperimenti in vitro, la normalizzazione dell’espressione di questi fattori tramite oligonucleotidi antisenso ha parzialmente ripristinato l’espressione di alcuni geni bersaglio, suggerendo potenziali vie per interventi futuri.
Nuove prospettive per comprendere e trattare la trisomia 21
Lo studio non si limita a descrivere profili trascrizionali: grazie alla combinazione di analisi multi-omiche e modelli sperimentali complementari, i ricercatori delineano una mappatura dettagliata della regolazione genica che guida lo sviluppo corticale, evidenziando percorsi biologici potenzialmente critici per la formazione delle reti neuronali.
Le differenze osservate nei programmi di sviluppo cellulare, nell’accessibilità della cromatina e nella regolazione genica suggeriscono che la trisomia 21 altera processi fondamentali come la proliferazione dei progenitori neurali, la specificazione dei neuroni eccitatori e la migrazione verso gli strati corticali, componenti essenziali per l’organizzazione della corteccia cerebrale.