I risultati di uno studio pubblicato sull’European Heart Journal offrono nuove indicazioni sui meccanismi che potrebbero contribuire al rischio cardiovascolare residuo, anche quando il colesterolo LDL è ben controllato.
Ridurre il colesterolo LDL rimane uno dei pilastri della prevenzione cardiovascolare, ma non sempre è sufficiente a eliminare il rischio di malattia coronarica. Anche quando i livelli del cosiddetto colesterolo cattivo sono ben controllati, infatti, possono verificarsi nuovi eventi cardiovascolari. Comprendere i meccanismi biologici che contribuiscono a questo rischio residuo rappresenta una delle sfide della ricerca, con l’obiettivo di individuare strategie di prevenzione sempre più mirate. A fornire nuove indicazioni è uno studio coordinato da Jakub Morze e Clemens Wittenbecher, della Chalmers University of Technology, in Svezia, pubblicato sull’European Heart Journal. I ricercatori hanno analizzato le firme proteomiche associate a tre classi di lipoproteine contenenti apolipoproteina B: le lipoproteine a bassa densità (LDL), le lipoproteine ricche di trigliceridi (TRL) e la lipoproteina(a), nota come Lp(a). L’obiettivo era comprendere se, oltre alla concentrazione delle particelle circolanti, specifici processi biologici potessero contribuire a spiegare le differenze nella loro capacità di favorire l’aterosclerosi.
La ricerca ha coinvolto 35.269 partecipanti della UK Biobank, privi di malattia coronarica, ictus o arteriopatia periferica al momento dell’inclusione. Gli scienziati hanno esaminato 2.918 proteine plasmatiche, integrando le analisi osservazionali con informazioni genetiche attraverso la randomizzazione mendeliana. I risultati sono stati successivamente verificati in una seconda coorte, il Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), composta da 5.915 persone. L’approccio ha permesso di identificare profili proteici specifici per ciascuna classe di lipoproteine e di studiarne l’associazione con l’insorgenza di nuovi casi di malattia coronarica. Il confronto tra le tre categorie ha evidenziato differenze significative, ma anche una sovrapposizione tra i profili delle TRL e della Lp(a), che condividono alcune associazioni con i processi infiammatori. In particolare, i ricercatori hanno identificato 30 proteine associate alle LDL, 471 alle TRL e 53 alla Lp(a). Le firme proteomiche delle ultime due categorie presentavano 36 proteine in comune, con un arricchimento di vie biologiche legate all’infiammazione.
Tutte e tre le classi di lipoproteine contenenti apolipoproteina B possono contribuire alla formazione delle placche aterosclerotiche. Tuttavia, le loro caratteristiche biologiche non sono sovrapponibili. Le LDL sono note soprattutto per il loro ruolo nel trasporto del colesterolo e nel suo accumulo nella parete arteriosa. Le TRL, invece, comprendono lipoproteine ricche di trigliceridi e le particelle residue che derivano dal loro metabolismo. Durante la circolazione, queste particelle possono trasformarsi in residui arricchiti di colesterolo, associati all’attivazione dell’endotelio e all’infiammazione sistemica. Anche la Lp(a) presenta caratteristiche specifiche: trasporta fosfolipidi ossidati con proprietà proinfiammatorie e contiene l’apolipoproteina(a), una componente che potrebbe contribuire a effetti pro-trombotici nella circolazione arteriosa. Queste differenze potrebbero aiutare a spiegare perché le TRL e la Lp(a) siano associate al rischio coronarico anche attraverso meccanismi che non si esauriscono nel semplice deposito di lipidi nelle arterie. Lo studio suggerisce, infatti, che i processi infiammatori e quelli coinvolti nel rimodellamento dei vasi sanguigni possano rappresentare un elemento comune alle due classi di lipoproteine.
Un risultato particolarmente rilevante riguarda l’associazione tra i punteggi multiproteici identificati dai ricercatori e l’insorgenza di malattia coronarica. Dopo aver corretto le analisi per i potenziali fattori confondenti e per le concentrazioni misurate delle lipoproteine, i punteggi relativi alle TRL e alla Lp(a) sono rimasti associati al rischio di nuovi eventi coronarici. Lo stesso risultato non è stato osservato per il punteggio associato alle LDL. Nel dettaglio, per ogni aumento di una deviazione standard del punteggio multiproteico, il rapporto di rischio per la malattia coronarica è risultato pari a 1,16 per le TRL, con un intervallo di confidenza al 95% compreso tra 1,08 e 1,24. Per la Lp(a), il rapporto di rischio è stato pari a 1,09, con intervallo di confidenza tra 1,03 e 1,15. Per le LDL, invece, il valore era pari a 0,95, con intervallo di confidenza tra 0,89 e 1,02, senza un’associazione statisticamente significativa. Questi dati non indicano che il colesterolo LDL abbia perso importanza nella prevenzione cardiovascolare. Mostrano, piuttosto, che le firme proteomiche associate alle diverse classi di lipoproteine possono fornire informazioni aggiuntive sui meccanismi biologici collegati al rischio coronarico, oltre a quelle offerte dalle sole concentrazioni lipidiche.
Per approfondire il possibile ruolo dei processi biologici identificati, gli autori hanno condotto un’analisi di mediazione, con l’obiettivo di stimare quanto le alterazioni proteomiche potessero contribuire alle associazioni osservate tra lipoproteine e malattia coronarica. I risultati sono risultati compatibili con un ruolo dell’attivazione immunitaria e dei marcatori di rimodellamento vascolare nel rischio associato alle TRL. Secondo le stime del modello, questi processi potrebbero spiegare il 62% dell’associazione tra le TRL e l’insorgenza di malattia coronarica. Per la Lp(a), la quota stimata è pari al 14%. Si tratta di risultati che contribuiscono a delineare una possibile spiegazione biologica del rischio cardiovascolare residuo, ma che devono essere interpretati con cautela. Le percentuali derivano da un’analisi statistica di mediazione e non dimostrano, da sole, che intervenire direttamente sui processi identificati sia in grado di ridurre gli eventi cardiovascolari.
La ricerca apre nuove prospettive per lo studio dei meccanismi attraverso i quali le diverse classi di lipoproteine contribuiscono all’aterosclerosi. La sovrapposizione tra le firme proteomiche delle TRL e della Lp(a), in particolare, suggerisce che queste particelle possano essere associate ad alcuni processi infiammatori e vascolari comuni. L’identificazione di questi meccanismi potrebbe, in futuro, contribuire allo sviluppo di approcci di prevenzione più personalizzati. Prima di arrivare a un’applicazione clinica, tuttavia, sarà necessario verificare se la misurazione delle firme proteomiche individuate possa migliorare la valutazione del rischio cardiovascolare e, soprattutto, se intervenire sui processi biologici associati possa tradursi in una riduzione degli eventi. Lo studio, infatti, non ha sperimentato nuovi farmaci né validato un test proteomico destinato all’impiego clinico. I risultati non modificano quindi le attuali indicazioni sull’importanza di ridurre il colesterolo LDL, ma suggeriscono che la comprensione del rischio coronarico richieda di considerare anche altri meccanismi biologici. La sfida, per la ricerca cardiovascolare, sarà capire come integrare queste nuove conoscenze nelle strategie di prevenzione già disponibili, distinguendo le associazioni individuate dai bersagli sui quali un intervento possa dimostrare un beneficio concreto per la salute.
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