Farmaci dimagranti anti-diabete, quando non funzionano la risposta potrebbe essere nel Dna

Negli ultimi anni i farmaci agonisti del recettore GLP-1 hanno rivoluzionato la gestione del Diabete di tipo 2 e dell’obesità. Molecole come semaglutide, liraglutide ed exenatide sono oggi tra le più prescritte, grazie alla loro capacità di migliorare il controllo glicemico e favorire la perdita di peso. Eppure, nella pratica clinica, non funzionano per tutti allo stesso modo. Una variabilità che finora restava in gran parte senza spiegazione. A fare luce su questo aspetto è uno studio internazionale coordinato anche dall’Università di Parma, con la partecipazione di centri accademici come l’Università di Oxford e la Stanford University. Il lavoro individua nel patrimonio genetico una possibile chiave di lettura.

Il ruolo del gene PAM

Al centro della ricerca c’è il gene PAM, responsabile della produzione di un enzima fondamentale per l’attivazione di diversi ormoni, tra cui il GLP-1. Questo enzima consente un processo chiamato amidazione, una sorta di “rifinitura” chimica necessaria perché gli ormoni possano funzionare correttamente. “Possiamo immaginarlo come un ufficio postale interno al corpo – spiega la ricercatrice Elisa Araldi -. Il suo compito è timbrare gli ormoni prima della consegna. Se il timbro manca, il messaggio arriva ma non viene riconosciuto”. Due varianti genetiche – p.S539W e p.D563G – riducono l’efficienza di questo sistema. La prima è presente in circa una persona su 50, la seconda in una su 10.

Cosa succede nei pazienti

I dati mostrano che queste varianti possono compromettere in modo significativo la risposta ai farmaci GLP-1. In particolare, i portatori della variante p.S539W presentano una riduzione del beneficio glicemico fino al 44% rispetto ai non portatori. In termini concreti, la riduzione dell’emoglobina glicata è molto più contenuta e solo una minoranza di pazienti riesce a raggiungere i target terapeutici raccomandati. Un risultato che trova conferma anche nei meccanismi biologici osservati nello studio: da un lato aumenta la quantità circolante di GLP-1, dall’altro si riduce la sensibilità dell’organismo a questo ormone e si altera la sua capacità di trasmettere il segnale.

Verso una medicina più personalizzata

Il dato forse più rilevante riguarda le implicazioni cliniche. Le varianti del gene PAM non causano direttamente malattia, ma influenzano la risposta ai farmaci. Questo significa che alcuni pazienti possono assumere per mesi terapie poco efficaci senza conoscerne il motivo. “La genetica può spiegare perché lo stesso farmaco funziona molto bene per alcuni e quasi per nulla per altri – osserva Araldi -. Se potessimo identificare questi pazienti in anticipo, potremmo scegliere subito la terapia più adatta”. L’ipotesi è quella di introdurre in futuro test genetici semplici, in grado di orientare la prescrizione e ridurre il ricorso a tentativi successivi. Lo studio ha analizzato principalmente popolazioni europee, un limite che richiede ulteriori verifiche in contesti più eterogenei. Restano inoltre da chiarire gli effetti sulle molecole di nuova generazione, come tirzepatide, non incluse nella metanalisi.

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