Uno studio internazionale su 887 bambini ad alto rischio genetico rileva un’associazione tra arresto precoce della maturazione del microbiota intestinale e maggiore rischio di diabete di tipo 1.
Lo sviluppo del microbiota intestinale nei primi anni di vita potrebbe contribuire a individuare precocemente i bambini geneticamente predisposti al diabete di tipo 1. È quanto emerge da uno studio prospettico condotto da ricercatori del Mass General Brigham, del Broad Institute del MIT e di Harvard e della Harvard T.H. Chan School of Public Health, pubblicato su Nature Metabolism. La ricerca ha seguito 887 bambini ad alto rischio genetico di diabete di tipo 1 in Finlandia, Germania, Svezia e Stati Uniti, analizzando oltre 12.000 campioni di feci raccolti nei primi sei anni di vita. I bambini il cui microbiota intestinale raggiungeva precocemente un plateau di sviluppo, senza proseguire nella maturazione, presentavano un rischio circa tre volte maggiore di sviluppare la malattia o la risposta immunitaria che la precede rispetto a quelli con una normale maturazione del microbiota. Il diabete di tipo 1 interessa oltre 9 milioni di persone nel mondo, compresi 1,8 milioni di bambini e adolescenti.
Il lavoro si basa sui dati del TEDDY Study, uno studio osservazionale longitudinale progettato per seguire bambini con un elevato rischio genetico di sviluppare il diabete di tipo 1. L’analisi ripetuta dei campioni fecali ha permesso ai ricercatori di osservare non soltanto quali microrganismi fossero presenti nell’intestino, ma soprattutto come la composizione della popolazione batterica cambiasse nel tempo. Un aspetto rilevante riguarda la storia naturale del diabete di tipo 1: il processo autoimmune contro le cellule produttrici di insulina può infatti iniziare anni prima della comparsa dei sintomi. Per questo motivo, nello studio un bambino veniva considerato affetto dalla malattia quando gli esami del sangue evidenziavano per la prima volta la risposta immunitaria contro le cellule pancreatiche oppure quando veniva formulata la diagnosi clinica di diabete di tipo 1.
Dall’analisi sono emersi tre distinti modelli di maturazione del microbiota. Nel gruppo a maturazione precoce, la composizione batterica cambiava in modo significativo già durante il primo anno di vita, accompagnandosi alla presenza di una popolazione ricca e diversificata. Nel modello a maturazione tardiva, invece, lo sviluppo iniziava più lentamente, ma il microbiota riusciva successivamente a recuperare. Il terzo modello, definito a plateau precoce, era caratterizzato da un rallentamento iniziale seguito da un arresto dello sviluppo.
Il modello a plateau precoce è risultato quello maggiormente associato al rischio di diabete di tipo 1. Nei bambini appartenenti a questo gruppo, la diversità batterica rimaneva bassa durante i primi tre anni di vita e il microbiota non mostrava il successivo recupero osservato nel modello a maturazione tardiva. Rispetto ai bambini nei quali il microbiota continuava a maturare secondo tempi considerati standard, quelli con un arresto precoce dello sviluppo presentavano un rischio circa tre volte superiore di sviluppare il diabete di tipo 1 oppure la risposta autoimmune che lo precede.
L’associazione è rimasta sostanzialmente simile considerando separatamente l’insorgenza della fase immunitaria e la successiva diagnosi clinica. Secondo i ricercatori, il risultato mette in evidenza l’importanza di osservare il microbiota nel tempo. Un singolo campione fecale, infatti, avrebbe potuto non evidenziare la traiettoria anomala di maturazione. Il dato non dimostra tuttavia che il plateau del microbiota provochi il diabete: indica piuttosto che un determinato andamento dello sviluppo intestinale è associato a una maggiore probabilità di sviluppare la malattia o la relativa autoimmunità.
Lo studio ha esaminato anche le caratteristiche funzionali dei batteri presenti nell’intestino e il rapporto tra microbiota e patrimonio genetico dei bambini. Nei soggetti con microbiota a maturazione precoce, il passaggio dalla fase caratterizzata da batteri adattati al consumo di latte, tra cui Bifidobacterium, a microrganismi capaci di degradare le fibre alimentari avveniva più rapidamente. Questo cambiamento è compatibile con la progressiva introduzione di una dieta più varia durante la crescita.
Nel modello a plateau precoce, invece, il microbiota continuava a essere maggiormente orientato verso la digestione degli zuccheri del latte anche dopo l’introduzione degli alimenti solidi. Inoltre, un numero più ristretto di specie batteriche svolgeva le principali funzioni intestinali. Queste caratteristiche suggeriscono che non sia soltanto la presenza di singoli microrganismi a essere rilevante, ma l’intero processo di maturazione della comunità batterica.
La componente genetica sembra inoltre modificare alcune delle associazioni osservate. “Il background genetico può influenzare l’importanza di un determinato modello di maturazione per il rischio, quindi la combinazione di informazioni sul microbioma e sulla genetica fornisce un quadro più accurato”, ha affermato l’autore principale Danyue Dong, ricercatore post-dottorato presso la Channing Division of Network Medicine del Mass General Brigham. “Analizzando le interazioni tra il microbioma e la genetica dell’ospite, abbiamo individuato varianti genetiche, in particolare quelle coinvolte nelle risposte immunitarie antimicrobiche e antivirali, che hanno determinato la correlazione tra il modello di maturazione tardiva e il rischio di malattia. Il modello di plateau precoce, al contrario, presentava un rischio maggiore indipendentemente dal background genetico”.
I risultati aggiungono elementi alla ricerca sui fattori ambientali che potrebbero contribuire alla progressione del diabete di tipo 1, accanto alla predisposizione genetica. La malattia richiede una gestione quotidiana dell’insulina, dell’alimentazione e dell’attività fisica e può avere un impatto rilevante sulla vita dei bambini e delle loro famiglie. Individuare segnali associati alla progressione dell’autoimmunità potrebbe quindi, in prospettiva, ampliare le possibilità di identificazione precoce dei soggetti a rischio.
“Il peso della malattia causata dal diabete di tipo 1 è considerevole per i bambini e le loro famiglie, e richiede un’attenta gestione dell’insulina, dell’esercizio fisico e della dieta fin dalla più tenera età”, ha affermato il coautore corrispondente Daniel Wang, ricercatore associato presso la Channing Division of Network Medicine del Dipartimento di Medicina del Mass General Brigham. “Comprendere il ruolo dello sviluppo del microbiota intestinale nella progressione del diabete potrebbe portare a strategie di previsione e prevenzione precoce, offrendoci maggiori opzioni per ritardare o addirittura prevenire la manifestazione clinica di questa malattia”.
Gli stessi autori sottolineano però che il lavoro non consente di stabilire un rapporto di causa-effetto. Sono necessari ulteriori studi, compresi studi clinici, per capire se modificare il microbiota possa effettivamente influenzare il rischio di diabete di tipo 1. Un’altra questione riguarda la generalizzabilità dei risultati: la ricerca ha coinvolto bambini già selezionati perché presentavano un elevato rischio genetico e non è quindi ancora possibile stabilire se gli stessi modelli siano validi nella popolazione pediatrica generale.
Wang e Dong prospettano, nel futuro, la possibilità di integrare l’analisi del microbiota nelle valutazioni pediatriche durante i primi anni di vita. Questa finestra potrebbe rappresentare un periodo utile per eventuali strategie preventive mirate al microbiota, come interventi nutrizionali o integratori, ma soltanto se la loro efficacia e sicurezza saranno confermate dalla ricerca clinica. Per ora, dunque, il microbiota rappresenta un possibile indicatore della traiettoria di rischio, non ancora uno strumento diagnostico o preventivo consolidato.
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