Uno studio pubblicato su Alzheimer's & Dementia mostra che il PSMD identifica alterazioni della sostanza bianca fino a 15 anni prima della comparsa clinica della demenza.
Un parametro ricavato dalla risonanza magnetica di diffusione potrebbe consentire di individuare molto precocemente le alterazioni della sostanza bianca associate alla malattia di Alzheimer. È quanto emerge da uno studio condotto dal gruppo Neuroimaging of Aging and Neurodegenerative Diseases dell’Istituto di Ricerca Sant Pau (IR Sant Pau) e pubblicato sulla rivista Alzheimer’s & Dementia.
I ricercatori hanno valutato il PSMD (Peak Width of Skeletonized Mean Diffusivity), una misura in grado di rilevare alterazioni microscopiche della sostanza bianca non evidenziabili con le tradizionali risonanze magnetiche strutturali. I risultati mostrano che questo parametro identifica anomalie sia nella malattia di Alzheimer sporadica sia nell’Alzheimer associato alla sindrome di Down. In quest’ultimo caso, i cambiamenti risultano osservabili intorno ai 38 anni, circa quindici anni prima della comparsa clinica della demenza. Secondo Alexandre Bejanin, responsabile del gruppo di ricerca e autore corrispondente dello studio, i dati rafforzano l’ipotesi che il processo neurodegenerativo non coinvolga soltanto la sostanza grigia, ma interessi precocemente anche la sostanza bianca, offrendo informazioni importanti sull’evoluzione della malattia.
Il ruolo della sindrome di Down e i risultati dell’analisi
Lo studio ha coinvolto complessivamente 496 partecipanti appartenenti a due coorti dell’IR Sant Pau: la Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI) e la Sant Pau Initiative on Neurodegeneration (SPIN). Il campione comprendeva 150 persone cognitivamente sane, 118 pazienti con malattia di Alzheimer sporadica e 228 adulti con sindrome di Down. Quest’ultima rappresenta un modello particolarmente utile per studiare le fasi iniziali dell’Alzheimer perché la trisomia 21 comporta una copia aggiuntiva del gene APP, responsabile di una maggiore produzione di beta amiloide.
Ciò determina un accumulo precoce della proteina e un rischio molto elevato di sviluppare la malattia nel corso della vita. Inoltre, le persone con sindrome di Down sviluppano frequentemente angiopatia amiloide cerebrale, una condizione caratterizzata dal deposito di amiloide nei vasi sanguigni del cervello che può contribuire al danno della sostanza bianca. Come sottolinea Bejanin, la prevedibilità della progressione biologica rende questa popolazione ideale per osservare modificazioni cerebrali difficilmente rilevabili nella popolazione generale prima dell’insorgenza dei sintomi. La prima autrice dello studio, Alejandra Morcillo Nieto, evidenzia inoltre che il PSMD non era mai stato studiato in modo approfondito nella sindrome di Down e che il confronto con l’Alzheimer sporadico permette di comprendere meglio i meccanismi patogenetici condivisi.
Come funziona il parametro PSMD
Il PSMD viene ottenuto mediante imaging di diffusione, una tecnica di risonanza magnetica che misura il movimento delle molecole d’acqua all’interno del tessuto cerebrale. Quando assoni, mielina o piccoli vasi sanguigni subiscono alterazioni, la diffusione diventa più eterogenea e il parametro è in grado di rilevarle. A differenza di altre misure utilizzate soprattutto per analisi di gruppo, il PSMD restituisce un valore complessivo per ogni singolo paziente, rendendone più semplice l’interpretazione e favorendone il possibile impiego come biomarcatore complementare nella ricerca e negli studi clinici.
Alterazioni rilevabili molti anni prima della demenza
L’analisi ha mostrato che il PSMD aumenta con l’età in tutti i gruppi esaminati, ma in modo molto più marcato nelle persone con sindrome di Down. Le differenze rispetto ai soggetti di controllo iniziano a emergere intorno ai 38 anni, circa quindici anni prima dell’età in cui la demenza di Alzheimer diventa generalmente evidente dal punto di vista clinico.
Gli autori precisano tuttavia che questi risultati derivano dal confronto tra persone di età differenti e non da un monitoraggio nel tempo degli stessi individui, motivo per cui saranno necessari studi longitudinali per confermare le osservazioni. Il parametro risulta inoltre più elevato nei pazienti già sintomatici, ma non distingue con precisione la fase prodromica da quella conclamata della demenza, suggerendo un maggiore valore come biomarcatore precoce piuttosto che come indicatore della gravità della malattia.
Un danno alla sostanza bianca che nasce da più meccanismi
Lo studio ha esaminato anche la relazione tra PSMD e numerosi biomarcatori del liquido cerebrospinale. L’associazione più forte è stata osservata con la catena leggera dei neurofilamenti (NfL), proteina rilasciata in presenza di danno assonale, a sostegno dell’ipotesi che il parametro rifletta alterazioni strutturali dei tratti di sostanza bianca. Il PSMD è risultato correlato anche ai principali biomarcatori dell’Alzheimer, tra cui beta amiloide e proteina tau, oltre a marcatori di attivazione gliale e infiammazione.
Nella malattia di Alzheimer sporadica, l’associazione inversa con pTau181 potrebbe essere spiegata dal fatto che questo biomarcatore raggiunga un plateau e diminuisca nelle fasi più avanzate della malattia a causa della perdita di tessuto neuronale. Inoltre, valori più elevati di PSMD sono risultati associati a microemorragie cerebrali e iperintensità della sostanza bianca, entrambe indicative di danno vascolare.
Secondo gli autori, questi risultati suggeriscono che il danno alla sostanza bianca derivi dall’interazione tra processi neurodegenerativi, vascolari e infiammatori, senza che sia ancora possibile stabilire quale di essi rappresenti l’evento iniziale.
Un possibile supporto per le nuove terapie contro l’Alzheimer
I ricercatori ritengono che il PSMD possa assumere un ruolo sempre più importante nel contesto delle nuove terapie per la malattia di Alzheimer, che richiedono una caratterizzazione sempre più accurata dello stato di salute del cervello. Identificare la presenza di amiloide o tau, infatti, non basta a descrivere la complessità della malattia. È necessario valutare anche l’integrità della sostanza bianca, degli assoni e della componente vascolare. Il PSMD non è destinato a sostituire gli strumenti diagnostici esistenti, ma potrebbe integrarli come biomarcatore complementare per monitorare la progressione del danno cerebrale. Poiché deriva da una sequenza di imaging di diffusione già prevista in molti protocolli di risonanza magnetica, potrebbe essere facilmente inserito negli studi clinici e nel follow up dei pazienti, in modo da offrire informazioni aggiuntive sull’evoluzione della malattia e sulla risposta ai trattamenti.
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