Stress in gravidanza, la placenta modifica i segnali diretti al feto

Lo stress durante la gravidanza potrebbe influenzare lo sviluppo cerebrale del feto modificando i meccanismi attraverso i quali la placenta regola gli scambi e la comunicazione tra organismo materno e fetale. Non si tratta soltanto di una risposta fisiologica della madre alle condizioni ambientali: secondo una nuova ricerca, lo stress prenatale potrebbe alterare specifici programmi molecolari della placenta, coinvolgendo la risposta immunitaria, il metabolismo energetico e la regolazione dell’attività dei geni. A indagare questi meccanismi è uno studio coordinato da Tamar Gur e colleghi dell’Ohio State University Wexner Medical Center, pubblicato sulla rivista scientifica Molecular Psychiatry. La ricerca ha combinato esperimenti condotti su tessuto placentare, studi sull’espressione genica nelle placente umane e modelli murini con l’obiettivo di chiarire come lo stress psicosociale prenatale e l’attivazione immunitaria materna possano influenzare i processi biologici coinvolti nello sviluppo neurologico. Il punto centrale è il ruolo della placenta, un organo che non si limita a garantire gli scambi di ossigeno e nutrienti tra madre e feto, ma partecipa attivamente alla regolazione dell’ambiente biologico nel quale si sviluppa il cervello.

La placenta come interfaccia tra madre e feto

Lo stress psicosociale prenatale e l’attivazione immunitaria materna, indicata con la sigla MIA (maternal immune activation), sono stati associati a un aumento del rischio di disturbi psichiatrici nella prole. Rimane tuttavia da chiarire se queste condizioni interferiscano con lo sviluppo cerebrale attraverso meccanismi biologici condivisi oppure attraverso percorsi differenti. È proprio a questa domanda che i ricercatori hanno cercato di rispondere, concentrandosi sulla placenta come possibile intermediario tra le condizioni materne e lo sviluppo fetale. Nello studio sono state integrate diverse metodologie: il sequenziamento dell’RNA a singola cellula della placenta murina, l’analisi trascrittomica di placente e cervelli fetali abbinati, la profilazione delle citochine materne e il sequenziamento dell’RNA delle placente umane. Questo approccio ha permesso di osservare l’attività dei geni nei diversi tipi cellulari placentari e di confrontare le risposte biologiche associate allo stress con quelle legate all’attivazione immunitaria.

Stress cronico e risposta immunitaria: che cosa cambia nella placenta

Nei modelli murini, lo stress cronico ha ridotto la segnalazione dell’interferone nelle cellule immunitarie placentari. L’interferone è una proteina fondamentale nella risposta immunitaria, soprattutto nei meccanismi di difesa contro le infezioni virali. I ricercatori hanno inoltre osservato una diminuzione dell’espressione dei geni associati alla fosforilazione ossidativa nei trofoblasti, le cellule che costituiscono una componente essenziale della placenta e partecipano agli scambi tra madre e feto. La fosforilazione ossidativa è un processo attraverso il quale le cellule producono gran parte dell’energia necessaria al loro funzionamento. La sua alterazione suggerisce che lo stress possa influenzare non soltanto i segnali immunitari, ma anche alcuni aspetti del metabolismo energetico placentare. Un ulteriore risultato riguarda la risposta delle madri sottoposte a stress a uno stimolo sperimentale, il poli(I:C), utilizzato nei modelli di laboratorio per attivare risposte immunitarie simili a quelle indotte da un’infezione virale. In queste condizioni, le madri stressate hanno mostrato una risposta attenuata dell’interferone di tipo I, accompagnata da una riduzione della segnalazione antivirale nella placenta. Il dato suggerisce che lo stress cronico possa modificare la capacità di risposta di alcuni sistemi immunitari placentari. Non dimostra, tuttavia, che nelle donne in gravidanza si verifichi necessariamente una maggiore suscettibilità alle infezioni o che queste alterazioni comportino, da sole, conseguenze cliniche per il feto.

Cervello fetale, stress e attivazione immunitaria agiscono in direzioni opposte

Uno degli aspetti più interessanti della ricerca riguarda il confronto tra gli effetti dello stress prenatale e quelli dell’attivazione immunitaria materna sul cervello fetale. Attraverso l’analisi delle reti di co-espressione genica, gli scienziati hanno individuato modificazioni che interessano processi collegati alla riparazione del DNA, alle funzioni sinaptiche e alla regolazione della sintesi proteica. Le due condizioni hanno coinvolto alcune reti biologiche sovrapposte, ma con effetti in direzioni opposte. Questo risultato suggerisce che esposizioni materne differenti possano interferire con alcuni degli stessi processi dello sviluppo neurologico attraverso meccanismi distinti. La somiglianza tra le reti genetiche coinvolte non implica, infatti, che stress e attivazione immunitaria producano necessariamente le stesse conseguenze biologiche. La ricerca contribuisce così a superare una visione semplificata della relazione tra condizioni materne e sviluppo fetale: l’effetto di un’esposizione prenatale potrebbe dipendere dalla natura dello stimolo, dalle risposte cellulari coinvolte e dal modo in cui i diversi sistemi biologici interagiscono.

Le conferme nelle placente umane

Per verificare la possibile rilevanza dei risultati anche nell’uomo, i ricercatori hanno analizzato campioni di placenta umana. L’analisi ha evidenziato che livelli più elevati di stress percepito erano associati a specifici moduli di regolazione genica riguardanti la cromatina, il metabolismo dell’RNA e la matrice extracellulare. La cromatina è il complesso di DNA e proteine che contribuisce a organizzare il materiale genetico e a regolarne l’accessibilità. Il metabolismo dell’RNA comprende i processi attraverso i quali le informazioni genetiche vengono elaborate e utilizzate dalla cellula. La matrice extracellulare, invece, è la struttura che circonda le cellule e contribuisce all’organizzazione e al funzionamento dei tessuti. Questi profili molecolari presentavano corrispondenze con la firma dello stress identificata nei modelli murini. Si tratta di un elemento importante, perché suggerisce che alcuni meccanismi associati allo stress placentare possano essere conservati tra specie diverse. La corrispondenza, tuttavia, non equivale a una dimostrazione di causalità. Le associazioni osservate nelle placente umane non consentono, da sole, di stabilire se e in quale misura le alterazioni molecolari influenzino lo sviluppo neurologico dei bambini.

Dalla ricerca molecolare alla prevenzione: quali prospettive

I risultati rafforzano l’interesse scientifico per la placenta come possibile mediatore degli effetti delle condizioni materne sullo sviluppo fetale. L’identificazione di specifici processi immunitari, metabolici e di regolazione genica potrebbe contribuire a individuare, in futuro, nuovi bersagli per la ricerca. Il gruppo di ricerca intende approfondire la possibilità che intervenire su alcuni meccanismi immunitari o metabolici placentari possa proteggere lo sviluppo cerebrale fetale in condizioni di stress o di attivazione immunitaria. Prima di ipotizzare applicazioni cliniche, saranno tuttavia necessari ulteriori studi sull’uomo. Occorrerà chiarire, in particolare, se la durata e l’intensità dello stress, così come il momento della gravidanza in cui si verifica, siano associati a risposte biologiche differenti. L’eventuale sviluppo di interventi capaci di modulare questi processi rimane, al momento, una prospettiva di ricerca e non una possibilità terapeutica già disponibile. La ricerca non dimostra che lo stress durante la gravidanza provochi inevitabilmente disturbi psichiatrici o neurologici nei figli. Offre, piuttosto, nuove informazioni sui possibili meccanismi biologici attraverso i quali le condizioni materne potrebbero interagire con lo sviluppo fetale. Comprendere meglio questa relazione potrebbe aiutare a definire strategie future di prevenzione e assistenza, senza trasformare associazioni molecolari ancora da approfondire in previsioni certe sullo sviluppo del singolo bambino.

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