Presentati al Congresso EASD di Milano e pubblicati su The Lancet i risultati dello studio di fase 3 ACHIEVE-4, il più ampio e duraturo condotto finora su orforglipron nel diabete di tipo 2.
Orforglipron, piccola molecola non peptidica GLP-1 orale di Lilly, ha confermato la sicurezza cardiovascolare nello studio di fase 3 ACHIEVE-4, condotto in adulti con diabete di tipo 2 e obesità o sovrappeso con rischio cardiovascolare aumentato. Lo studio ha valutato efficacia e sicurezza del farmaco rispetto all’insulina glargine a dosaggio titolato e rappresenta, secondo l’azienda, la ricerca più ampia e duratura condotta finora su orforglipron nel diabete di tipo 2.
I risultati sono stati presentati al 62° Congresso annuale dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete, EASD, a Milano, e pubblicati contemporaneamente su The Lancet.
Orforglipron è un agonista del recettore del glucagon-like peptide-1, GLP-1, in forma di piccola molecola non peptidica, da assumere per via orale una volta al giorno. Può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, senza dover tenere conto di pasti o bevande.
Il farmaco è stato scoperto da Chugai Pharmaceutical Co. e concesso in licenza da Lilly nel 2018. Oltre alla gestione cronica del peso, è in studio come potenziale trattamento per diabete di tipo 2, apnea ostruttiva del sonno, dolore al ginocchio da osteoartrite, ipertensione, malattia arteriosa periferica e incontinenza urinaria da sforzo.
Nello studio ACHIEVE-4, i partecipanti trattati con orforglipron hanno registrato un rischio inferiore del 16% di MACE-4 e del 23% di MACE-3, raggiungendo l’obiettivo primario di non inferiorità rispetto all’insulina glargine.
Nel dettaglio, il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ricovero ospedaliero per angina instabile, cioè il composito MACE-4, è risultato inferiore del 16% con orforglipron rispetto all’insulina glargine. Il rapporto di rischio è stato pari a 0,84, con intervallo di confidenza al 95% da 0,59 a 1,20, soddisfacendo i criteri prestabiliti per la non inferiorità.
Il rischio di morte cardiovascolare, infarto o ictus, composito MACE-3, è risultato inferiore del 23% con orforglipron rispetto all’insulina glargine, con rapporto di rischio pari a 0,77 e intervallo di confidenza al 95% da 0,52 a 1,13.
“Nel diabete di tipo 2 la protezione cardiovascolare è oggi un obiettivo tanto importante quanto il controllo glicemico”, dichiara Gian Paolo Fadini, professore ordinario di Endocrinologia all’Università degli Studi di Padova e direttore dell’Unità di Malattie del Metabolismo e Diabetologia dell’Azienda Ospedale-Università di Padova.
Secondo Fadini, “lo studio ACHIEVE-4 ha confermato il profilo di sicurezza di questo nuovo GLP-1 orale e ne ha dimostrato l’associazione con un minor numero di eventi cardiovascolari maggiori e di morte rispetto a insulina glargine”.
Il miglioramento duraturo di emoglobina glicata e peso corporeo, unito alla semplicità di somministrazione, “una compressa da assumere una volta al giorno, senza necessità di digiuno o restrizioni nell’assunzione di liquidi”, potrebbe rendere orforglipron, aggiunge Fadini, “una potenziale opzione di grande interesse a livello globale”.
Alla settimana 52, orforglipron ha mostrato una riduzione dell’emoglobina glicata dell’1,6% rispetto al valore medio basale dell’8,22%, contro una riduzione dell’1,0% osservata con insulina glargine. La differenza stimata tra i trattamenti è stata pari a -0,66, con p inferiore a 0,001.
Sul peso corporeo, rispetto a un valore medio iniziale di 90,9 kg e a un BMI medio di 32,6 kg/m², i partecipanti trattati con orforglipron hanno registrato una riduzione dell’8,8%, pari a 8,1 kg, mentre nel gruppo insulina glargine si è osservato un aumento dell’1,7%, pari a 1,4 kg.
A 104 settimane, il 54,6% dei partecipanti trattati con orforglipron ha raggiunto un valore di emoglobina glicata pari o inferiore al 6,5%, rispetto al 23,8% nel gruppo insulina glargine. La riduzione del peso corporeo pari o superiore al 10% è stata raggiunta dal 35,9% dei partecipanti nel gruppo orforglipron e dal 3,4% nel gruppo insulina glargine.
Nelle analisi prestabilite, orforglipron ha mostrato un rischio inferiore del 53% di morte cardiovascolare e del 57% di morte per qualsiasi causa rispetto all’insulina glargine. In particolare, il rapporto di rischio per la mortalità per tutte le cause è stato pari a 0,43, con intervallo di confidenza al 95% da 0,25 a 0,75. Per la morte cardiovascolare, il rapporto di rischio è stato pari a 0,47, con intervallo di confidenza al 95% da 0,25 a 0,90.
Oltre alla sicurezza cardiovascolare, orforglipron è risultato associato a miglioramenti significativi di diversi fattori di rischio cardiovascolare.
Alla settimana 52, i partecipanti trattati con orforglipron hanno registrato una riduzione della circonferenza vita di 7,0 cm, della pressione sistolica di 4,4 mmHg, dei trigliceridi del 18,9%, del colesterolo non-HDL del 6,6% e della proteina C-reattiva ad alta sensibilità, marcatore di infiammazione, del 38,9%.
Il trattamento è stato inoltre associato a un rallentamento del declino della funzionalità renale, con una riduzione dell’eGFR inferiore di 2,8 mL/min/1,73 m² e una riduzione dell’albuminuria superiore del 27,1% rispetto all’insulina glargine.
Il profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità di orforglipron nello studio ACHIEVE-4 è risultato generalmente coerente con quello osservato negli studi precedenti e con quello di altre incretine.
Gli eventi avversi più comuni nei pazienti trattati con orforglipron sono stati nausea, vomito, diarrea, diminuzione dell’appetito e stitichezza. Durante il periodo minimo di trattamento di 52 settimane, il 10,6% dei pazienti trattati con orforglipron ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.
“Orforglipron ha dimostrato costantemente un’elevata efficacia nel trattamento del diabete di tipo 2 nell’ambito del nostro programma di fase 3 ACHIEVE”, afferma Thomas Seck, vicepresidente senior dello sviluppo prodotti presso Lilly Cardiometabolic Health.
“Nello studio ACHIEVE-4, il nostro studio più ampio e di più lunga durata su questo farmaco, orforglipron ha aiutato oltre la metà dei partecipanti a raggiungere un valore di A1C pari o inferiore al 6,5%, con riduzioni durature dell’A1C e del peso corporeo e un profilo di sicurezza complessivo favorevole”, aggiunge Seck. “Questo tipo di efficacia rafforza la nostra fiducia nel fatto che orforglipron possa cambiare il modo in cui medici e pazienti affrontano il trattamento del diabete di tipo 2”.