Uno studio coordinato dall’Università degli Studi di Milano e sostenuto da Fondazione AriSLA individua nel recettore GPR17 un possibile bersaglio per intervenire sui meccanismi della sclerosi laterale amiotrofica
Non solo motoneuroni. Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), accanto alla progressiva degenerazione delle cellule nervose che controllano i muscoli volontari, anche le cellule che contribuiscono al mantenimento e alla riparazione del sistema nervoso possono avere un ruolo nella progressione della malattia. Tra queste ci sono gli oligodendrociti, responsabili della produzione della mielina, il rivestimento che protegge le fibre nervose e ne consente il corretto funzionamento. È proprio su questo meccanismo che si concentra un nuovo studio coordinato da Marta Fumagalli dell’Università degli Studi di Milano, in collaborazione con l’Università di Genova e altri gruppi di ricerca, con il sostegno di Fondazione AriSLA. Il lavoro, pubblicato su Pharmacological Research, mette sotto i riflettori il recettore GPR17 e suggerisce che la sua modulazione farmacologica possa rappresentare una nuova strategia per proteggere la mielina e, indirettamente, i motoneuroni.
GPR17 è un recettore presente durante una fase intermedia della maturazione degli oligodendrociti. In condizioni fisiologiche la sua presenza deve progressivamente ridursi affinché queste cellule completino il proprio percorso di maturazione e siano in grado di produrre correttamente la mielina. Quando, invece, GPR17 rimane eccessivamente espresso negli oligodendrociti immaturi, il processo può arrestarsi. Nella SLA, secondo quanto osservato dai ricercatori, si verifica proprio una condizione di questo tipo: nel midollo spinale si accumulano oligodendrociti che rimangono in uno stato immaturo e non riescono a svolgere pienamente la loro funzione di mantenimento e riparazione della mielina. “Il nostro punto di partenza è stato osservare che, nei modelli sperimentali di SLA, gli oligodendrociti sono bloccati ad uno stato immaturo caratterizzato da un’eccessiva presenza di GPR17”, spiega Marta Fumagalli. “In questo lavoro abbiamo dimostrato che la stessa alterazione è presente anche nel midollo spinale delle persone con SLA. È un passaggio importante, perché rafforza la rilevanza di GPR17 come bersaglio associato alla malattia umana e non soltanto ad uno specifico modello sperimentale”.
Uno degli elementi rilevanti dello studio riguarda proprio il riscontro nell’uomo. Attraverso analisi condotte su tessuti di midollo spinale post-mortem, i ricercatori hanno osservato un aumento degli oligodendrociti immaturi che esprimono GPR17 nelle persone con SLA. Il dato riprende osservazioni già emerse nei modelli sperimentali e rafforza l’ipotesi che il recettore possa essere coinvolto nei meccanismi della malattia anche nell’uomo. Si tratta di un passaggio importante per la ricerca, perché consente di collegare un’alterazione osservata nel modello animale a una caratteristica riscontrabile nei tessuti umani. Non significa, però, che GPR17 sia già un bersaglio terapeutico validato o che esista oggi una terapia basata su questo meccanismo.
Il secondo passaggio dello studio ha riguardato la possibilità di intervenire farmacologicamente sul recettore. I ricercatori hanno utilizzato il modello murino SOD1G93A, associato a una forma familiare di SLA dovuta a una mutazione del gene SOD1, e hanno testato Galinex, un composto in grado di legarsi in modo specifico a GPR17. Il trattamento è stato somministrato sia nella fase precoce sia quando la malattia era già sintomatica. Nei topi trattati sono stati osservati un prolungamento della sopravvivenza, un rallentamento della perdita di peso e un miglioramento di diversi parametri della funzione motoria. Le modificazioni non hanno riguardato soltanto le prestazioni motorie. Nel midollo spinale, il trattamento è risultato associato a una maggiore maturazione degli oligodendrociti, a una migliore integrità della mielina e a una maggiore conservazione dei motoneuroni. È stata inoltre osservata una riduzione della reattività infiammatoria di altre cellule gliali, tra cui microglia e astrociti, coinvolte nei processi che accompagnano la progressione della malattia. “I risultati ottenuti con Galinex rappresentano una prova dell’efficacia di una strategia farmacologica centrata sugli oligodendrociti”, commenta Stefano Raffaele, ricercatore dell’Università degli Studi di Milano e primo autore dello studio. “Il trattamento non si limita a modificare un singolo indicatore molecolare, ma si associa a più effetti convergenti sulla mielina, sulla sopravvivenza dei motoneuroni e sulle funzioni motorie. Si tratta ovviamente di uno studio preclinico: saranno necessari ulteriori esperimenti per definire dosaggi e finestre terapeutiche, e comprendere pienamente le differenze osservate tra maschi e femmine”.
È proprio la differenza tra i sessi uno degli aspetti più interessanti emersi dalla ricerca. Gli effetti positivi del trattamento con Galinex sono stati infatti osservati negli esemplari femmina, mentre nei maschi non sono stati riscontrati gli stessi benefici. Un risultato che introduce un elemento ulteriore nella ricerca sulla SLA: non solo il momento in cui intervenire e il bersaglio biologico, ma anche le caratteristiche biologiche legate al sesso potrebbero contribuire a determinare la risposta a una futura strategia terapeutica. “La differenza tra sessi non è un dato accessorio, ma una delle informazioni più importanti emerse dal lavoro”, sottolinea Tiziana Bonifacino, dell’Università degli Studi di Genova. “Indica che l’efficacia di future strategie terapeutiche nella SLA potrebbe dipendere non solo dal momento in cui si interviene, ma anche dalle caratteristiche biologiche del singolo individuo. Il prossimo passo sarà comprendere i meccanismi alla base di questa risposta e verificare se sia possibile individuare condizioni terapeutiche efficaci anche nei maschi”. Il dato dovrà ora essere approfondito per capire quali meccanismi biologici possano spiegare la diversa risposta osservata nei due sessi e se sia possibile individuare condizioni di trattamento capaci di produrre effetti anche nei maschi.
Lo studio rappresenta una nuova tappa di una linea di ricerca sull’GPR17 iniziata circa vent’anni fa all’Università degli Studi di Milano, nel laboratorio di Maria Pia Abbracchio. Nel 2006 il gruppo di ricerca contribuì alla cosiddetta “deorfanizzazione” del recettore, identificando alcuni dei suoi ligandi endogeni e studiandone le possibili implicazioni nei processi di danno e riparazione del sistema nervoso. “Questo studio chiude idealmente un cerchio iniziato vent’anni fa, quando GPR17 era ancora un recettore ‘orfano’, del quale non si conoscevano né ligandi né funzione”, osserva Maria Pia Abbracchio. “Da allora, grazie al lavoro di più generazioni di ricercatrici e ricercatori e a una rete di collaborazioni nazionali e internazionali, abbiamo progressivamente chiarito il ruolo di GPR17 nella maturazione degli oligodendrociti e nella risposta del cervello e del midollo spinale al danno”. La ricerca ha riunito competenze diverse: dagli studi farmacologici e sugli oligodendrociti condotti all’Università degli Studi di Milano, all’esperienza dell’Università di Genova nei modelli sperimentali di SLA e nella valutazione della progressione della malattia, fino al contributo dell’Università di Pisa per la caratterizzazione farmacologica e cellulare del recettore e alle analisi sui tessuti umani post-mortem realizzate insieme alla University of Southern Denmark.
Il risultato apre una nuova direzione di ricerca, ma non rappresenta ancora una terapia disponibile per la SLA. Il prossimo obiettivo sarà consolidare le evidenze attraverso modelli sperimentali umani in vitro e proseguire nello sviluppo di composti capaci di modulare GPR17. Il recettore potrebbe inoltre essere studiato come possibile biomarcatore della malattia, oltre che come potenziale bersaglio terapeutico. Il percorso di ricerca è stato sostenuto da Fondazione AriSLA per circa dieci anni. Il primo finanziamento risale al 2016 con il progetto pilota GPR17ALS, seguito nel 2019 dal progetto GPR17ALS-1. Il sostegno è proseguito con il Bando AriSLA 2025 attraverso il progetto DORALS, finanziato con 230 mila euro per 36 mesi e coordinato da Marta Fumagalli, con Tiziana Bonifacino come partner, insieme a Stefania Corti e Claudia Verderio. “Questi dati stanno arricchendo in modo cruciale la comprensione della malattia, in particolare sul ruolo degli oligodendrociti, ma anche dal punto di vista della medicina di genere”, sottolinea Anna Ambrosini, responsabile scientifica di AriSLA. La ricerca su GPR17 proseguirà quindi su due fronti: comprendere meglio il contributo del recettore ai meccanismi della SLA e verificare se la sua modulazione possa diventare, in futuro, una strategia terapeutica. Il dato sulle differenze tra maschi e femmine aggiunge un ulteriore elemento: nella ricerca di nuove cure per la SLA, considerare fin dalle prime fasi le differenze biologiche tra i sessi potrebbe essere determinante per capire perché una stessa strategia possa produrre risposte differenti.