La MASLD non sarebbe una singola malattia. L’analisi di oltre 4.600 pazienti ha rivelato cinque sottotipi con differenti rischi di malattia epatica avanzata, problemi cardiovascolari, cancro e trapianto.
La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD), una malattia che interessa quasi il 30% degli adulti nel mondo, non sarebbe un’unica patologia, ma comprenderebbe cinque sottotipi biologicamente distinti. È quanto emerge da uno studio della Mayo Clinic, realizzato con ricercatori della Virginia Tech e pubblicato su Nature Communications. Analizzando dati genetici e clinici di oltre 4.600 pazienti, gli scienziati hanno individuato differenti meccanismi alla base della malattia: alcuni legati a obesità e diabete, altri a fattori genetici ereditari. I sottotipi genetici, in particolare, risultano associati a un maggiore rischio di progressione verso forme epatiche avanzate, anche in assenza dei comuni fattori di rischio metabolico. La scoperta potrebbe favorire diagnosi precoci e trattamenti personalizzati.
Una malattia, meccanismi diversi
La MASLD, precedentemente chiamata steatosi epatica non alcolica, si manifesta quando il grasso si accumula nel fegato. Spesso procede senza sintomi evidenti, ma può evolvere verso infiammazione, fibrosi, danni irreversibili e, nei casi più gravi, cirrosi, cancro del fegato e necessità di trapianto. I risultati della ricerca suggeriscono però che questo percorso non sia uguale per tutti i pazienti. I cinque sottotipi individuati presentano infatti caratteristiche biologiche differenti e comportano rischi diversi non soltanto per la salute del fegato, ma anche per quella cardiovascolare.
“Quando i dati clinici e genomici vengono analizzati insieme a questa scala, si iniziano a individuare modelli di progressione della malattia che altrimenti rimarrebbero nascosti”, afferma Shulan Tian, Ph.D., co-autore senior e bioinformatico presso la Mayo Clinic. “Una volta separati questi sottotipi, è possibile iniziare ad adattare i trattamenti alla biologia che effettivamente guida la malattia”.
La distinzione è particolarmente importante per le forme determinate da fattori genetici. Secondo i ricercatori, questi sottotipi possono essere associati a una progressione più rapida verso una malattia epatica avanzata anche in persone che non presentano obesità, diabete o altri elementi tipicamente considerati alla base della MASLD. Individuare questi pazienti potrebbe quindi permettere di intensificare il monitoraggio prima che compaiano danni significativi.
Genetica e cartelle cliniche per decodificare la MASLD
Per identificare i sottotipi, il gruppo di ricerca ha combinato il sequenziamento genetico con informazioni cliniche dettagliate relative a più di 4.600 persone affette da MASLD. Il database comprendeva numerosi parametri, tra cui enzimi epatici, indice di massa corporea e livelli lipidici, oltre alla presenza di condizioni concomitanti come diabete, depressione e apnea notturna. Attraverso modelli computazionali avanzati, gli scienziati hanno quindi cercato pazienti accomunati da segnali biologici e clinici, riuscendo a definire gruppi distinti.
“Quello che sta emergendo è un metodo per identificare sistematicamente sottogruppi significativi all’interno di malattie complesse”, afferma Eric Klee, Ph.D., co-autore senior e Direttore Associato per la Ricerca e l’Innovazione presso la sede del Midwest, intitolato a Everett J. e Jane M. Hauck. “Ci aiuta a mappare le malattie complesse con una precisione tale da poter iniziare ad anticiparne il decorso e intervenire prima che si verifichino i danni più gravi”.
Un ruolo fondamentale è stato svolto dal Research Data Atlas della Mayo Clinic, una piattaforma che mette in relazione informazioni genetiche e cartelle cliniche per individuare schemi all’interno di grandi popolazioni. Klee ha contribuito allo sviluppo del sistema, che ha permesso ai ricercatori di integrare dati provenienti da fonti differenti. Un elemento centrale dell’Atlas è il Tapestry Study, che ha prodotto la più ampia raccolta di dati sull’esoma della Mayo Clinic, ottenuti da oltre 100.000 partecipanti. Queste informazioni genetiche consentono di studiare varianti capaci di influenzare lo sviluppo e la progressione delle malattie.
“Questo è esattamente il tipo di intuizione che la ricerca genomica su larga scala è stata concepita per fornire”, afferma Konstantinos Lazaridis, M.D., Direttore Esecutivo del Centro per la Medicina Individualizzata (Carlson and Nelson Endowed), che ha guidato lo studio Tapestry ed è coautore della ricerca. “Quando si collegano i dati genetici con informazioni cliniche dettagliate su ampie popolazioni, si può iniziare a ridefinire le malattie in modi che hanno un impatto diretto sulla cura del paziente”.
Gli effetti non riguardano soltanto il fegato
La ricerca ha inoltre evidenziato che i diversi sottotipi della MASLD possono essere collegati a manifestazioni che interessano altri organi e sistemi dell’organismo. Per la prima volta, gli autori hanno individuato associazioni tra specifici sottotipi e condizioni come depressione, apnea notturna ed emicrania. Il dato rafforza l’ipotesi che la malattia abbia un impatto sistemico e che le sue conseguenze non possano essere valutate considerando esclusivamente il fegato.
La classificazione biologica potrebbe dunque cambiare il modo in cui la MASLD viene studiata e gestita. Invece di considerare tutti i pazienti come appartenenti a un unico gruppo, la possibilità di distinguere sottotipi caratterizzati da differenti meccanismi potrebbe consentire di concentrare controlli e interventi sulle persone con maggiore probabilità di sviluppare complicanze.
I ricercatori intendono ora verificare il modello su popolazioni di pazienti più ampie e studiare la risposta dei diversi sottotipi ai trattamenti. Tra le terapie che saranno oggetto di analisi figurano anche gli agonisti del recettore GLP-1, già impiegati nell’ambito delle malattie metaboliche. La prima autrice dello studio, Tahmina Sultana Priya, oggi dottoranda presso Virginia Tech, ha contribuito alla ricerca durante il periodo di lavoro alla Mayo Clinic. L’obiettivo finale è arrivare a una medicina più precisa, capace di riconoscere precocemente chi corre i rischi maggiori e intervenire prima che il danno epatico diventi irreversibile.
Iscriviti alla Newsletter di Sanità Informazione per rimanere sempre aggiornato