Lo studio su tre coorti di donne in gravidanza identifica nell’Isthmin-2 il segnale più forte tra 2.904 proteine analizzate per prevedere preeclampsia e crescita fetale ridotta
Una semplice analisi del sangue effettuata nelle prime settimane di gravidanza potrebbe in futuro aiutare a riconoscere le donne più esposte al rischio di preeclampsia e restrizione della crescita fetale prima che compaiano le complicanze. A suggerirlo è uno studio pubblicato il 1° settembre 2026 su Nature Medicine, nel quale i ricercatori hanno analizzato migliaia di proteine presenti nel sangue materno durante il primo trimestre. Tra le 2.904 proteine esaminate, una in particolare, l’Isthmin-2 (ISM2), ha mostrato il segnale più forte associato allo sviluppo successivo di preeclampsia, restrizione della crescita fetale o di entrambe. Il risultato è stato verificato in due coorti indipendenti, mentre ulteriori esperimenti su cellule umane hanno fornito elementi per ipotizzare un ruolo biologico diretto della proteina.
La ricerca parte da un prelievo alla 12ª settimana
Lo studio nasce dalla Pregnancy Outcome Prediction Study (POPS), una coorte prospettica che ha seguito 4.512 donne alla prima gravidanza con una gestazione singola. Il sangue veniva raccolto alla prima visita, mediamente a 12,7 settimane di gestazione, e nuovamente intorno alle 20, 28 e 36 settimane. I ricercatori hanno utilizzato la proteomica per misurare migliaia di proteine nel siero materno e cercare quelle associate alle complicanze che sarebbero comparse successivamente.
Tra 2.904 proteine emerge Isthmin-2
Il risultato più netto riguarda proprio ISM2. Dei 2.904 segnali proteici analizzati, ISM2 è stata l’unica proteina associata a tutti e quattro gli esiti considerati: preeclampsia senza restrizione della crescita, restrizione della crescita senza preeclampsia, presenza contemporanea delle due condizioni e un risultato composito comprendente tutte le complicanze. Quando le proteine sono state ordinate in base alla forza dell’associazione, ISM2 è risultata nettamente al primo posto, con un punteggio di graduatoria pari a 5 contro 88 della proteina successiva.
Il segnale compare quando la gravidanza è ancora all’inizio
L’aspetto più interessante per la pratica clinica è la precocità del segnale. Le differenze nei livelli di ISM2 tra donne che avrebbero successivamente sviluppato una complicanza e quelle senza complicazioni erano più marcate intorno alla 12ª settimana. Il valore predittivo della proteina in quel momento è risultato inoltre superiore, nell’analisi effettuata, a quello di cinque biomarcatori placentari già utilizzati per il confronto: PAPPA, PlGF, sFLT1, hCG e AFP. Questo dato apre una prospettiva importante perché significa poter identificare un possibile rischio quando la gravidanza è ancora nella prima metà.
La scoperta è stata verificata in altre donne
Un risultato isolato non sarebbe sufficiente per pensare a un futuro utilizzo clinico. Per questo i ricercatori hanno verificato l’associazione in due coorti indipendenti. La prima è la POPS2, una seconda coorte prospettica con lo stesso schema di raccolta dei campioni, nella quale erano disponibili i dati dei primi 2.595 partecipanti con esito noto. Il segnale di ISM2 è risultato nuovamente coerente e la proteina ha mostrato una performance significativamente migliore rispetto a PlGF nella coorte di validazione. Una seconda validazione è stata effettuata utilizzando campioni di 432 partecipanti dello studio svedese IMPACT.
Non è soltanto un biomarcatore: potrebbe essere coinvolto nella malattia
La parte più innovativa della ricerca riguarda il possibile meccanismo biologico. ISM2 e il suo RNA sono prodotti quasi esclusivamente dalla placenta e risultano particolarmente concentrati nel trofoblasto extravilloso, cioè nelle cellule che devono invadere la parete uterina e contribuire al corretto sviluppo della placenta. Quando i ricercatori hanno ridotto artificialmente ISM2 in cellule staminali trofoblastiche umane, la capacità delle cellule di invadere il tessuto si è drasticamente ridotta. Al contrario, l’espressione di ISM2 ha favorito la migrazione cellulare.
Per le future mamme potrebbe significare controlli più mirati
Se questi risultati saranno confermati, un biomarcatore come ISM2 potrebbe avere un impatto concreto sui percorsi di sorveglianza della gravidanza. Identificare precocemente una donna a maggiore rischio potrebbe consentire di intensificare i controlli, programmare un monitoraggio più attento della crescita fetale e della pressione arteriosa e, dove indicato, intervenire tempestivamente secondo le strategie preventive già disponibili. Il vantaggio potenziale non sarebbe quindi soltanto diagnostico: una migliore stratificazione del rischio potrebbe aiutare a concentrare risorse e controlli sulle gravidanze che ne hanno maggiore bisogno.
Il test non è ancora disponibile
È però fondamentale evitare un’interpretazione eccessiva della scoperta. ISM2 non è oggi un test diagnostico utilizzabile nella pratica clinica e lo studio non dimostra ancora che misurare la proteina e intervenire sulla base del risultato migliori gli esiti delle gravidanze. Serviranno ulteriori studi per stabilire quali soglie utilizzare, quanto sia accurato il test nelle diverse popolazioni e soprattutto se l’informazione fornita da ISM2 possa cambiare concretamente la gestione clinica. Gli autori indicano inoltre la proteina e le vie biologiche associate come potenziali bersagli futuri per la prevenzione, ma si tratta al momento di una prospettiva di ricerca.
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