Epilessia, terapia genica contro rara forma infantile: “Crisi ridotte fino al 90% in due bambini”

Una terapia genetica personalizzata, progettata sulla base della mutazione di ciascun paziente, potrebbe cambiare la storia naturale di alcune forme rare di epilessia infantile. È quanto suggeriscono i risultati di uno studio pubblicato su Nature Medicine e coordinato da Olivia Kim-McManus della University of California San Diego School of Medicine e del Rady Children’s Institute for Genomic Medicine, che ha testato un approccio innovativo in due bambini affetti da encefalopatia epilettica dello sviluppo correlata al gene SCN2A, una delle più frequenti cause genetiche di epilessia grave a esordio precoce e una delle principali cause genetiche di disturbo dello spettro autistico. Secondo gli autori, la strategia dimostra come sia possibile trasformare rapidamente una diagnosi genetica in una terapia disegnata sul singolo paziente, aprendo prospettive anche per altre malattie monogeniche.

Cos’è l’encefalopatia epilettica correlata a SCN2A

Le varianti del gene SCN2A sono responsabili dell’1-2% di tutte le encefalopatie epilettiche dello sviluppo e possono provocare crisi epilettiche incontrollate già nei primi giorni di vita. Il gene codifica per il canale del sodio NaV1.2, fondamentale per la trasmissione degli impulsi nervosi. Alcune mutazioni aumentano l’attività del canale, rendendo i neuroni eccessivamente eccitabili e favorendo la comparsa di crisi epilettiche farmacoresistenti. Oltre alle convulsioni, i pazienti possono presentare ritardo dello sviluppo neurologico, disabilità intellettiva, disturbi dello spettro autistico, alterazioni del movimento e problemi gastrointestinali. Le terapie oggi disponibili sono esclusivamente sintomatiche e, sottolineano gli autori nell’abstract dello studio, i comuni farmaci antiepilettici che bloccano i canali del sodio risultano spesso poco efficaci perché non intervengono sulla causa genetica della malattia.

Una terapia costruita sulla mutazione di ciascun paziente

Per superare questo limite, i ricercatori hanno sviluppato per ciascun bambino un oligonucleotide antisenso allele-selettivo (ASO), una breve sequenza sintetica di DNA progettata per riconoscere esclusivamente la copia mutata del gene SCN2A, riducendone l’espressione e preservando quella sana. Come spiegano gli autori, questi farmaci sfruttano specifiche variazioni genetiche (SNP) per distinguere il gene alterato da quello normale, consentendo di colpire soltanto la mutazione responsabile della malattia. Il trattamento è stato somministrato direttamente nel liquido cerebrospinale mediante puntura lombare, in anestesia, con richiami ogni due o tre mesi nell’ambito di due studi clinici individualizzati della durata di due anni.

Crisi epilettiche ridotte fino al 90%

I risultati mostrano un miglioramento clinico in entrambi i pazienti. Nel bambino di 9 anni la frequenza delle crisi epilettiche si è ridotta del 26%, mentre nel ragazzo di 14 anni la riduzione ha raggiunto il 90%, con lunghi periodi completamente liberi da crisi. Entrambi hanno potuto diminuire parte della terapia antiepilettica e hanno evidenziato progressi nelle capacità linguistiche, motorie, nell’elaborazione sensoriale e nei comportamenti adattativi. Parallelamente è stata osservata anche una riduzione delle manifestazioni associate al disturbo dello spettro autistico.

Migliorano sviluppo motorio e qualità di vita

Oltre al controllo delle crisi, lo studio evidenzia miglioramenti nello sviluppo neurologico. Gli autori riferiscono che entrambi i pazienti hanno acquisito nuove competenze neuroevolutive in diversi ambiti, dalle abilità motorie alla comunicazione. Il risultato più significativo riguarda il ragazzo più grande che, all’età di 15 anni, è riuscito per la prima volta a camminare autonomamente. Anche i suoi problemi gastrointestinali cronici si sono attenuati, consentendo di ridurre il ricorso ad altri farmaci.

Nessun evento avverso grave

Durante il periodo di osservazione non sono stati registrati eventi avversi gravi correlati alla terapia. Anche gli esami di laboratorio, gli elettrocardiogrammi e gli elettroencefalogrammi sono rimasti stabili. Poiché gli ASO modificano l’espressione del gene senza alterare in modo permanente il DNA, il trattamento deve essere ripetuto periodicamente. I ricercatori hanno infatti osservato che, nel paziente più grande, la capacità di camminare tendeva a diminuire prima della dose successiva. Dopo l’autorizzazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense, è stato quindi ridotto l’intervallo tra le somministrazioni, ottenendo il mantenimento della deambulazione autonoma.

Un modello per le malattie genetiche rare

Nell’abstract gli autori sottolineano che sarà necessario un follow-up a lungo termine per confermare il potenziale effetto modificante della malattia osservato in questi primi risultati. Tuttavia, un’analisi condotta in una coorte indipendente di bambini con disturbo correlato a SCN2A ha mostrato che circa il 16% presenta caratteristiche genetiche compatibili con questo approccio terapeutico. “Questi dati – concludono i ricercatori – delineano un percorso che consente di passare da una terapia sviluppata per un singolo paziente a trattamenti destinati a un numero crescente di persone con patologie correlate a SCN2A e con altre malattie monogeniche”. Lo studio suggerisce così che la medicina di precisione, finora applicata in casi eccezionali, potrebbe diventare un modello replicabile per un numero sempre maggiore di malattie genetiche rare.

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