Epilessia, identificata una nuova via biologica coinvolta nelle crisi

L’epilessia potrebbe essere causata non soltanto da mutazioni in un singolo gene, ma anche dalla combinazione di alterazioni genetiche che agiscono sulla stessa via biologica. È quanto emerge da uno studio condotto dai ricercatori del Baylor College of Medicine e del Duncan Neurological Research Institute del Texas Children’s Hospital, pubblicato sul Journal of Clinical Investigation. Il lavoro identifica una nuova via metabolica, denominata actina-mitocondri-glutammato (AMG), la cui alterazione può favorire la comparsa delle crisi epilettiche.

La scoperta potrebbe contribuire a migliorare la diagnosi genetica della malattia, che ancora oggi rimane senza una spiegazione nel 50% circa dei casi sospettati di avere un’origine ereditaria. Lo studio è stato coordinato da Hugo Bellen, professore emerito di Genetica molecolare e umana al Baylor College of Medicine, insieme al primo autore Shenzhao Lu. Per chiarire il ruolo dei geni coinvolti, i ricercatori hanno utilizzato il moscerino della frutta (Drosophila melanogaster), un modello sperimentale ampiamente impiegato nelle ricerche genetiche. I risultati suggeriscono che analizzare combinazioni di geni, anziché singole mutazioni, potrebbe spiegare molti casi di epilessia finora irrisolti e aprire la strada a nuove strategie terapeutiche per i pazienti che non rispondono ai trattamenti oggi disponibili.

Oltre il modello del gene singolo

L’epilessia è una patologia neurologica caratterizzata da crisi ricorrenti e interessa circa 50 milioni di persone nel mondo, pari a circa una persona ogni 130. Negli ultimi decenni sono stati identificati oltre mille geni che, se alterati, possono causare la malattia. Tuttavia, più della metà dei pazienti con una sospetta forma genetica non riceve ancora una diagnosi molecolare. Secondo gli autori, questo limite potrebbe dipendere dal fatto che la ricerca si è concentrata soprattutto su mutazioni singole, trascurando il possibile effetto combinato di più geni appartenenti alla stessa rete biologica. Il nuovo studio propone quindi un cambio di prospettiva, suggerendo che alcune forme di epilessia possano derivare dall’interazione tra due o più varianti genetiche.

Dall’actina ai mitocondri: il meccanismo che porta alle crisi

I ricercatori hanno concentrato l’attenzione sui geni che regolano l’actina, una proteina fondamentale per il citoscheletro cellulare. I filamenti di actina contribuiscono infatti a mantenere la forma delle cellule, a consentirne il movimento e a trasportare materiali all’interno del citoplasma. Nel 2022 lo stesso gruppo aveva collegato mutazioni del gene umano TIAM1 a una forma di disturbo neurologico con crisi epilettiche. Nel nuovo studio gli scienziati hanno analizzato il gene equivalente nel moscerino della frutta, chiamato sif, osservando che la sua alterazione provoca filamenti di actina più corti e aggregati anomali all’interno dei neuroni.

Sorprendentemente, queste anomalie non modificavano in modo evidente la struttura delle cellule nervose né le loro connessioni. I neuroni, tuttavia, risultavano molto più attivi del normale. L’attenzione dei ricercatori si è quindi spostata sui mitocondri, gli organelli che producono l’energia necessaria al funzionamento cellulare. Nei neuroni con actina alterata erano presenti mitocondri più numerosi ma di dimensioni ridotte, indice di una frammentazione anomala. Questi mitocondri producevano quantità elevate di specie reattive dell’ossigeno (ROS), molecole indispensabili in condizioni fisiologiche ma potenzialmente dannose quando presenti in eccesso.

Secondo gli autori, l’aumento dei ROS favorisce una maggiore trasmissione del glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello. L’eccessiva attività glutamatergica rende i neuroni ipereccitabili e aumenta la probabilità che si sviluppino crisi epilettiche. Da questa sequenza di eventi nasce la nuova via actina-mitocondri-glutammato (AMG), che rappresenta un meccanismo biologico finora sconosciuto nella genesi della malattia.

I primi risultati sui possibili bersagli terapeutici

Lo studio suggerisce anche possibili strategie terapeutiche. Nei moscerini con mutazione del gene sif, il farmaco Mdivi-1, capace di limitare la frammentazione dei mitocondri, ha ridotto in modo significativo la frequenza delle crisi epilettiche. Benefici analoghi sono stati osservati con NACA, una molecola che contrasta l’eccesso di specie reattive dell’ossigeno, diminuendo sia le crisi sia l’aumentata trasmissione del glutammato. Sebbene questi risultati siano limitati a un modello sperimentale, indicano che intervenire lungo la via AMG potrebbe rappresentare una nuova strategia farmacologica per controllare l’iperattività neuronale.

Diagnosi genetica più precisa e nuove prospettive di ricerca

Un altro risultato rilevante riguarda la genetica della malattia. I ricercatori hanno osservato che le persone con epilessia di origine sconosciuta presentano più frequentemente combinazioni di geni difettosi appartenenti alla via AMG rispetto ai soggetti sani. Riproducendo nel moscerino della frutta le stesse combinazioni genetiche identificate nei pazienti, il team ha confermato che molte di esse aumentano la predisposizione alle crisi epilettiche. Questo rafforza l’ipotesi che, in numerosi casi, la malattia non dipenda da una singola mutazione, ma dall’effetto combinato di più alterazioni genetiche.

La scoperta potrebbe avere importanti ricadute sulla pratica clinica. I test genetici del futuro potrebbero essere progettati per ricercare non solo singole varianti patogene, ma anche specifiche combinazioni di geni coinvolti nella stessa via biologica, aumentando così la percentuale di diagnosi nei pazienti che oggi restano senza una spiegazione genetica. Parallelamente, la via actina-mitocondri-glutammato offre nuovi bersagli terapeutici da esplorare per sviluppare farmaci in grado di ridurre l’iperattività neuronale attraverso meccanismi diversi rispetto agli antiepilettici attualmente disponibili. Saranno tuttavia necessari ulteriori studi su modelli animali e nell’uomo per confermare il ruolo della via AMG, verificarne l’importanza nelle diverse forme di epilessia e stabilire se questi risultati possano tradursi in nuove opportunità diagnostiche e terapeutiche per i pazienti.

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