La nuova tecnica identifica le espansioni genetiche difficili da leggere con i test tradizionali e potrebbe aiutare molte persone ancora senza diagnosi.
Un nuovo metodo basato su una sorta di “origami” dell’RNA potrebbe accelerare la diagnosi di diverse malattie neurodegenerative e genetiche, tra cui la malattia di Huntington, alcune forme di distrofia muscolare e la sclerosi laterale amiotrofica. La tecnica è stata sviluppata da un gruppo di ricercatori guidato dall’Università di Cambridge, in collaborazione con l’Università di Belgrado, e i risultati sono stati pubblicati su Nature Communications.
Lo studio si concentra sulle cosiddette malattie da espansione di ripetizioni, causate dall’aumento anomalo di brevi sequenze ripetute nel materiale genetico. Queste alterazioni possono interferire con il funzionamento cellulare e contribuire allo sviluppo della patologia. Secondo i ricercatori, tali malattie colpiscono circa una persona su 280, ma fino al 90% dei pazienti potrebbe non ricevere una diagnosi corretta. Da qui l’esigenza di test più rapidi, economici e precisi.
Perché misurare le ripetizioni è decisivo per la diagnosi
Il punto centrale dello studio riguarda la necessità di misurare con precisione la lunghezza delle espansioni di ripetizioni. In molte patologie genetiche, infatti, non conta soltanto la presenza della mutazione, ma anche quanto si è estesa la sequenza ripetuta. La dimensione dell’espansione può influenzare l’età di esordio, la gravità dei sintomi e il rischio di trasmissione ai figli. Un esempio è la distrofia miotonica di tipo 1, la più comune forma di distrofia muscolare negli adulti: circa 50 ripetizioni nel gene DMPK rappresentano una soglia clinicamente rilevante, ma un ulteriore aumento può associarsi a forme più gravi. In altre malattie, anche differenze minime possono cambiare drasticamente la prognosi. Nella sindrome da ipoventilazione centrale congenita, per esempio, poche ripetizioni in più possono distinguere un normale controllo della respirazione da un rischio di insufficienza respiratoria durante il sonno.
Finora, però, misurare queste espansioni è stato complicato. Le tecniche basate sulla PCR, note anche per il loro impiego durante la pandemia di Covid-19, possono alterare la reale lunghezza delle sequenze ripetute. Anche i metodi di sequenziamento più recenti incontrano difficoltà nelle regioni altamente ripetitive. L’RNA, pur essendo fragile, contiene informazioni preziose sull’attività dei geni e sui segnali della malattia. Proprio per questo i ricercatori hanno cercato una strada capace di analizzarlo direttamente, evitando di perdere dati rilevanti.
Come funziona l’RNA origami con i nanopori
La tecnica sviluppata dai ricercatori consiste nell’allungare molecole di RNA trasformandole in nanostrutture marcate attraverso brevi frammenti di DNA. Queste strutture vengono poi fatte passare attraverso minuscoli fori di vetro, chiamati nanopori. Durante il passaggio, la molecola produce un segnale elettrico: lo schema del segnale permette di ricostruire la forma dell’RNA e di stimare quante ripetizioni contiene. Il metodo ha raggiunto una risoluzione di 18 nucleotidi, sufficiente a distinguere sequenze sane da espansioni associate a malattia. Un vantaggio importante è che richiede quantità molto ridotte di RNA, aspetto cruciale quando i campioni clinici disponibili sono scarsi o difficili da ottenere.
I limiti attuali e il passaggio alla diagnostica clinica
Nonostante i risultati promettenti, la tecnica non è ancora pronta per sostituire i test diagnostici oggi utilizzati. Il gruppo di ricerca ha ottenuto prove convincenti in condizioni controllate di laboratorio, ma il metodo deve ancora essere validato su campioni reali di pazienti. Questo passaggio sarà decisivo per capire se la piattaforma può funzionare anche con materiale biologico più complesso, variabile e spesso degradato. Un altro limite riguarda la velocità: per diventare utile nella diagnostica di routine, il sistema dovrà essere ampliato in modo che molti nanopori lavorino contemporaneamente. Solo così sarà possibile ottenere risultati rapidi e riproducibili su larga scala.
Cambridge Nucleomics, spin-off dell’Università di Cambridge co-fondata dal professor Ulrich Keyser, autore senior dello studio, sta già lavorando allo sviluppo della tecnologia in una piattaforma diagnostica. L’obiettivo non è necessariamente rimpiazzare subito la PCR, ma affiancarla con test mirati capaci di quantificare meglio le espansioni genetiche nei casi in cui servono risposte rapide e precise.
Una prospettiva per famiglie, medici e nuove terapie
Se confermata nei campioni clinici, la tecnologia potrebbe avere un impatto concreto sia per i medici sia per le famiglie portatrici di malattie da espansione di ripetizioni. Un test rapido e mirato permetterebbe di identificare con maggiore precisione la dimensione dell’espansione genetica, aiutando a formulare diagnosi più accurate e a valutare meglio il rischio familiare. Questo aspetto è particolarmente rilevante nelle patologie ereditarie, dove conoscere la lunghezza della sequenza alterata può orientare il counselling genetico e la sorveglianza clinica. La tecnica potrebbe inoltre integrarsi con il sequenziamento, offrendo una lettura più specifica delle regioni difficili da analizzare.
A lungo termine, i ricercatori immaginano anche un impiego nel monitoraggio delle terapie modificanti la malattia, che potrebbero arrivare nei prossimi anni per alcune di queste condizioni. In quel caso, misurare con precisione le variazioni dell’RNA aiuterebbe a capire se un trattamento sta davvero agendo sui meccanismi patologici. Per ora, però, la sfida resta dimostrare che la piattaforma è efficace fuori dal laboratorio. Come ha sottolineato Gerardo Patiño-Guillen, il metodo appare solido nei campioni controllati; il passo successivo sarà provarne l’affidabilità nel materiale clinico reale.
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