SLA, scoperte nuove varianti genetiche rare che aumentano il rischio di malattia

Nuove varianti genetiche rare associate a un incremento del rischio di sviluppare la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e una più profonda comprensione dei meccanismi biologici alla base della malattia. È quanto emerge da uno studio internazionale pubblicato su Nature Genetics, frutto della collaborazione tra numerosi centri di ricerca europei e americani, tra cui anche gruppi italiani dell’Università Statale di Milano, dell’IRCCS Istituto Auxologico Italiano e del Centro Dino Ferrari. Il lavoro rappresenta una delle analisi più estese mai realizzate sul sequenziamento dell’esoma nella SLA e ha permesso di mettere a confronto dati provenienti da oltre 17mila persone con diagnosi di malattia e più di 200mila controlli. L’obiettivo era individuare il contributo delle varianti rare, spesso con effetti non deterministici ma capaci di influenzare in modo significativo la suscettibilità individuale.

Un’analisi su scala senza precedenti

Per raggiungere questo risultato, i ricercatori hanno integrato dati provenienti da 22 coorti internazionali, costruendo un dataset omogeneo e armonizzato attraverso rigorosi processi di riallineamento e controllo qualità. Il campione finale ha incluso 13.138 pazienti nella fase di scoperta e 4.781 nella fase di replica, insieme a centinaia di migliaia di controlli. Un lavoro di standardizzazione che ha permesso di ridurre al minimo le differenze tecniche tra i diversi centri e rendere i risultati confrontabili e robusti. Le analisi hanno confermato l’associazione di numerosi geni già noti nella SLA, tra cui SOD1, NEK1, KIF5A, FUS e TBK1, ma hanno anche portato all’identificazione di nuove varianti e nuovi geni potenzialmente coinvolti nella malattia. Tra questi spiccano YKT6 e ARPP21, che hanno mostrato un’associazione significativa sia nella fase iniziale dello studio sia nella successiva fase di replica indipendente. Altri geni, come HTR3C, GBGT1 e KNTC1, sono stati identificati come candidati di interesse, con effetti anche di entità elevata sul rischio di malattia, ma richiedono ulteriori studi per essere confermati e compresi in modo più approfondito.

Il ruolo dei processi di splicing dell’RNA

Un risultato rilevante riguarda anche i meccanismi biologici coinvolti. Lo studio evidenzia infatti un possibile ruolo centrale dei processi di splicing dell’RNA, già implicati in diverse forme di neurodegenerazione. Inoltre, sono stati individuati ulteriori geni candidati, tra cui CAPN2, UNC13C, KIF4A e TTC3, che condividono caratteristiche funzionali con geni già noti nella SLA e potrebbero contribuire a definire nuovi percorsi patologici. Secondo i ricercatori, i risultati rafforzano l’idea che la SLA non sia legata a una singola alterazione genetica, ma a una combinazione di varianti rare che, insieme, contribuiscono ad aumentare il rischio individuale. In questo quadro emerge un modello “oligogenico”, in cui più fattori genetici si sommano senza necessariamente interagire tra loro in modo diretto.

Le voci degli esperti

“L’analisi congiunta dei dati provenienti da 22 coorti ha permesso di ottenere risultati solidi e confrontabili. I dati confermano in gran parte le conoscenze già acquisite sulla genetica della SLA e suggeriscono nuovi possibili geni associati alla malattia – spiega Nicola Ticozzi, professore associato di Neurologia all’Università Statale di Milano e direttore dell’Unità operativa di Neurologia dell’IRCCS Istituto Auxologico Italiano -. “In particolare, YKT6 e ARPP21 mostrano associazioni significative sia nella fase iniziale sia in quella di conferma. Altri geni come KNTC1, HTR3C e GBGT1 risultano promettenti ma necessitano di ulteriori approfondimenti”, aggiunge. Per Vincenzo Silani, docente dell’Università Statale di Milano e direttore del Dipartimento di Neuroscienze dell’Auxologico, “lo studio evidenzia anche il possibile coinvolgimento dei processi di splicing dell’RNA e segnala geni candidati come CAPN2, UNC13C, KIF4A e TTC3, che condividono caratteristiche con geni già noti nella SLA. Questi risultati contribuiscono a chiarire i meccanismi biologici della malattia, ma non hanno ancora un impatto diretto sulla pratica clinica”, precisa lo specialista.

Prospettive future

La ricerca rafforza infine l’importanza delle grandi collaborazioni internazionali nello studio delle malattie neurodegenerative. Solo l’analisi su larga scala, sottolineano gli autori, consente oggi di intercettare varianti rare e di ricostruire in modo più preciso l’architettura genetica della SLA. Nel lungo periodo, queste conoscenze potrebbero contribuire allo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche mirate, in un ambito in cui la medicina di precisione sta progressivamente aprendo nuove prospettive.

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