Tumore del polmone con mutazione HER2, trastuzumab deruxtecan migliora la PFS in prima linea

Trastuzumab deruxtecan ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto allo standard di cura (chemioterapia con doppietta platino-pemetrexed più pembrolizumab) come trattamento di prima linea dei pazienti nel tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso, non resecabile, localmente avanzato o metastatico con mutazione di HER2.

È quanto emerge dallo studio di Fase III DESTIN-Lung04 presentato nel corso del Presidential Symposium 2 alla IASLC 2026 World Conference on Lung Cancer ((Seoul, 12-15 settembre) organizzata dall’International Association for the Study of Lung Cancer. Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) specificamente diretto contro HER2, scoperto da Daiichi Sankyo e sviluppato e commercializzato congiuntamente da Daiichi Sankyo e AstraZeneca.

Lo studio

Lo studio DESTINY-Lung04 ha arruolato 454 pazienti in molteplici centri in Asia, Europa e America del Nord. Circa tre quarti (75,8%) dei pazienti nel braccio trastuzumab deruxtecan presentavano una malattia de novo, cioè il tumore polmonare era stato diagnosticato per la prima volta in fase metastatica, e quasi un quarto (22,9%) presentava metastasi cerebrali al basale. I partecipanti allo studio avevano ricevuto in precedenza radioterapia, chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata per la malattia in fase iniziale.

La durata mediana del follow-up è stata di 21,6 mesi nei pazienti che ricevevano trastuzumab deruxtecan e di 20,4 mesi nei pazienti che ricevevano pembrolizumab più chemioterapia. Al cut-off dei dati del 9 giugno 2026, 50 pazienti erano ancora in trattamento nello studio, dei quali 40 continuavano a ricevere trastuzumab deruxtecan e 10 ricevevano pembrolizumab più chemioterapia.

Le evidenze

Nell’analisi dell’endpoint primario, la monoterapia con trastuzumab deruxtecan ha ridotto del 37,0% il rischio di progressione di malattia o morte rispetto a pembrolizumab più chemioterapia (hazard ratio [HR] = 0,63; intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,50-0,79; p<0,0001).

La sopravvivenza libera da progressione mediana, valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR), è stata di 14,3 mesi (IC al 95%: 12,4-16,5) con trastuzumab deruxtecan rispetto a 8,3 mesi (IC al 95%: 7,0-9,9) con pembrolizumab più chemioterapia.

Un trend favorevole di sopravvivenza libera da progressione è stato osservato anche nei principali sottogruppi, inclusi i fattori di stratificazione predefiniti, quali presenza o anamnesi di metastasi cerebrali, stato di fumatore, stato mutazionale di HER2 (esone 19 o esone 20), malattia de novo o recidivante e presenza di metastasi epatiche.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) con trastuzumab deruxtecan è risultato del 70,0% (IC 95%: 63,6-75,9) rispetto al 44,5% (IC 95%: 37,9-51,2) con pembrolizumab più chemioterapia.

La durata mediana della risposta (DOR) con trastuzumab deruxtecan è stata di 13,4 mesi (IC 95%: 10,4-17,2) e di 9,7 mesi (IC 95%: 7,0-11,1) con pembrolizumab più chemioterapia. La PFS2 (tempo dall’inizio del trattamento alla seconda progressione del tumore o al decesso per qualsiasi causa) mediana con trastuzumab deruxtecan è stata di 22,7 mesi (IC 95%: 20,3-26,3) rispetto a 17,3 mesi (IC 95%: 15,6-21,8) con pembrolizumab più chemioterapia.

Il profilo di sicurezza del farmaco

Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan osservato nello studio DESTINY-Lung04 è risultato in generale coerente con il profilo già noto, e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di grado 3 o superiore si sono verificati nel 34,1% dei pazienti trattati. Il più comune evento avverso correlato al trattamento di grado 3 o superiore, verificatosi nel 5% o più dei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan, è stato la neutropenia (11,1%). Eventi di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite si sono verificati nel 20,8% dei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan, come osservato da un comitato indipendente di valutazione. La maggior parte degli eventi di malattia polmonare interstiziale o polmonite era di basso grado (grado 1 [n=7; 3,1%] o grado 2 [n=30; 13,3%]). Nel braccio trastuzumab deruxtecan si sono verificati cinque (2,2%) eventi di malattia polmonare interstiziale di grado 3, uno (0,4%) di grado 4 e quattro (1,8%) di grado 5.

I commenti degli esperti

“Ogni anno in Italia vengono stimati circa 45.000 nuovi casi di carcinoma polmonare – afferma Silvia Novello, Presidente WALCE (Women Against Lung Cancer in Europe), Professore ordinario di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Torino e responsabile dell’Oncologia Medica presso l’AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano –Il tumore del polmone non a piccole cellule con mutazione di HER2 è una patologia aggressiva, per la quale gli attuali standard di cura in prima linea hanno scarsa efficacia e molti pazienti presentano progressione di malattia entro un anno dall’inizio del trattamento. Con un tasso di risposta obiettiva del 70% e una sopravvivenza libera da progressione mediana di 14,3 mesi, trastuzumab deruxtecan ha sicuramente le caratteristiche per diventare una nuova opzione di cura di prima linea per questi pazienti”.

“Circa il 4% dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule presenta la mutazione della proteina HER2 – aggiunge Antonio Passaro, Direttore della Divisione di Oncologia Toracica all’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano – La presenza della mutazione HER2 rende la neoplasia sensibile a farmaci diretti contro questo target. Trastuzumab deruxtecan combina un anticorpo monoclonale con un agente citotossico ed è altamente selettivo per le cellule tumorali, riducendo al minimo i danni alle cellule sane circostanti e aumentando l’efficacia del trattamento nei pazienti con tumore con mutazione di HER2. È importante distinguere la mutazione di HER2 dalla sovraespressione di questa proteina. Sono alterazioni biologicamente differenti e non identificano necessariamente gli stessi pazienti. I risultati dello studio DESTINY-Lung04 rafforzano l’importanza della profilazione molecolare completa al momento della diagnosi, così da identificare anche alterazioni meno frequenti ma trattabili”.

“Trastuzumab deruxtecan è il primo farmaco e anticorpo-farmaco coniugato diretto contro HER2 approvato per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule con mutazione di HER2 ed è diventato un trattamento standard di seconda linea”, afferma John Tsai, MD, Global Head of R&D, Daiichi Sankyo,“Il beneficio di sei mesi in termini di sopravvivenza libera da progressione e gli elevati tassi di risposta osservati nello studio DESTINY-Lung04 rafforzano l’importanza di bersagliare direttamente HER2 in questi pazienti e sostengono il potenziale di trastuzumab deruxtecan nel setting di prima linea, nel quale l’obiettivo fondamentale è ritardare il più a lungo possibile la progressione di malattia”.

“DESTINY-Lung04 è il primo studio di fase 3 che dimostra una sopravvivenza libera da progressione superiore rispetto allo standard di cura di prima linea nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato con mutazione di HER2”, conclude Susan Galbraith, Executive Vice President, Oncology Hematology R&D, AstraZeneca,“Questi risultati si aggiungono al crescente corpus di evidenze a sostegno di trastuzumab deruxtecan come trattamento importante per i pazienti con alterazioni di HER2 e ne sottolineano il potenziale ruolo al momento della diagnosi di malattia metastatica, quando il trattamento ha la maggiore opportunità di migliorare gli esiti”.