Uno studio pubblicato su JAMA Neurology identifica nelle varianti di perdita di funzione del gene MC1R un possibile modificatore della progressione della malattia. Nei portatori il declino motorio è circa il 30% più rapido e arriva al 50% in una seconda coorte
Non tutte le persone con malattia di Parkinson seguono lo stesso percorso. A parità di diagnosi, infatti, la velocità con cui peggiorano i sintomi può essere molto diversa. Una parte di questa variabilità potrebbe essere spiegata anche dalla genetica. È l’ipotesi al centro di un nuovo studio pubblicato su JAMA Neurology, che ha individuato nel gene MC1R un possibile modificatore della progressione del Parkinson. I ricercatori hanno osservato che le persone con Parkinson portatrici di varianti di MC1R associate a una perdita di funzione presentavano un declino motorio circa il 30% più rapido rispetto ai non portatori. Il risultato è stato successivamente replicato in una coorte indipendente di 587 persone, dove la progressione è risultata circa del 50% più rapida.”Le varianti del gene MC1R erano comuni tra gli individui inclusi nel nostro studio e associate a una progressione della malattia significativamente più rapida”, ha spiegato Xiqun Chen, autore senior dello studio e ricercatore del Mass General Brigham Neuroscience Institute. Secondo Chen, il risultato “suggerisce che un semplice test genetico potrebbe contribuire a migliorare la valutazione prognostica e la progettazione degli studi clinici per un’ampia percentuale di pazienti”.
MC1R è noto soprattutto per il suo ruolo nella pigmentazione della pelle e dei capelli. È il recettore della melanocortina 1, coinvolto nella regolazione della produzione di melanina e noto anche per la sua associazione con i capelli rossi e con il melanoma. Ma la sua funzione non si limita alla pigmentazione. MC1R partecipa alla risposta delle cellule allo stress ossidativo e ai meccanismi di protezione cellulare ed è espresso anche nei neuroni dopaminergici della substantia nigra, le cellule che vengono progressivamente perse nel Parkinson. Le varianti con perdita di funzione riducono la capacità del recettore di svolgere le proprie funzioni. Sono molto più diffuse dei soli capelli rossi: secondo lo studio, sono presenti in oltre il 60% delle persone di origine europea analizzate. È proprio questa elevata frequenza a rendere particolarmente interessante l’ipotesi di un loro ruolo nella progressione del Parkinson: non si tratterebbe infatti di una rara alterazione genetica, ma di una caratteristica presente in una quota consistente della popolazione europea.
Per capire se MC1R fosse associato alla velocità di progressione della malattia, i ricercatori hanno utilizzato i dati longitudinali della Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI), con un follow-up fino a 12 anni. L’analisi principale ha incluso 383 persone con Parkinson sporadico, cioè senza una mutazione genetica nota già associata alla malattia. Di queste, 231 erano portatrici di almeno una variante MC1R con perdita di funzione e 152 non erano portatrici. La progressione è stata valutata attraverso la parte III della MDS-UPDRS, la scala utilizzata per misurare la compromissione motoria nel Parkinson. Il punteggio aumentava mediamente di 2,51 punti all’anno nei portatori, contro 1,94 nei non portatori. La differenza corrisponde a un declino motorio del 29,5% più rapido. Non tutti i sintomi motori sembravano però essere coinvolti allo stesso modo. L’associazione era particolarmente evidente per la bradicinesia, cioè la lentezza dei movimenti, e per la funzione orofacciale. Non sono invece emerse differenze significative per tremore, rigidità e funzioni assiali.
Uno degli elementi più interessanti dello studio è il cosiddetto effetto dose. Rispetto ai non portatori, le persone con una sola copia di una variante MC1R con perdita di funzione presentavano un declino motorio del 27% più rapido. Tra coloro che possedevano due copie della variante, invece, il tasso di declino arrivava al 63% in più. Il gradiente osservato suggerisce agli autori che la capacità di funzionamento della via MC1R possa essere effettivamente collegata alla traiettoria della malattia. L’effetto era inoltre maggiore per le varianti considerate ad alta penetranza rispetto a quelle a bassa penetranza. Tra le singole varianti analizzate, R160W e V92M hanno mostrato un’associazione statisticamente significativa con un declino motorio più rapido.
Un risultato importante è arrivato dalla replicazione indipendente. I ricercatori hanno analizzato 587 persone con Parkinson provenienti da tre studi clinici: SURE-PD fase 2, SURE-PD3 e STEADY-PD III. Anche in questa popolazione i portatori di varianti MC1R con perdita di funzione hanno mostrato una progressione più veloce: 4,10 punti all’anno contro 2,73 nei non portatori. La differenza equivale a un declino motorio del 50,1% più rapido. Il risultato è rimasto significativo anche dopo aver tenuto conto delle varianti di LRRK2 e GBA, due geni già noti per essere associati alla malattia di Parkinson. La replicazione è particolarmente rilevante perché riduce la possibilità che il risultato osservato nella prima coorte sia dovuto esclusivamente alle caratteristiche specifiche di quella popolazione.
Gli autori hanno guardato anche a una fase ancora precedente alla diagnosi. In un piccolo gruppo di 53 persone con Parkinson prodromico, cioè con segnali iniziali compatibili con la malattia ma senza una diagnosi clinica, 23 hanno sviluppato successivamente un Parkinson manifesto. Tra queste, 20 erano portatrici di una variante MC1R con perdita di funzione e 3 non lo erano. Nel complesso, i portatori hanno mostrato una probabilità di fenoconversione oltre quattro volte maggiore, con un hazard ratio di 4,75. È un risultato interessante, ma ancora preliminare. Il campione è infatti piccolo e gli stessi autori sottolineano la necessità di replicare l’osservazione in gruppi più numerosi.
Per comprendere il possibile meccanismo, bisogna tornare alla funzione biologica di MC1R. Una ridotta attività del recettore sposta la sintesi della melanina verso la feomelanina, un processo associato a maggiore stress ossidativo e a una riduzione del glutatione, uno dei principali sistemi antiossidanti cellulari. MC1R interviene inoltre nella regolazione della risposta immunitaria e dello stress cellulare. Una sua ridotta attività potrebbe quindi favorire condizioni di stress ossidativo e neuroinfiammazione, contribuendo alla maggiore vulnerabilità dei neuroni dopaminergici. Il meccanismo, tuttavia, non è ancora dimostrato in modo definitivo nell’uomo. Gli autori stessi sottolineano che resta da capire se MC1R influenzi direttamente la velocità della degenerazione nigrostriatale oppure modifichi il modo in cui la degenerazione si traduce clinicamente in sintomi motori.
È questa una delle prospettive più interessanti dello studio. Poiché lo stato di portatore di MC1R può essere identificato attraverso un test genetico relativamente semplice, il dato potrebbe in futuro contribuire a distinguere, già dopo la diagnosi, persone con differenti probabilità di progressione. “Questo risultato suggerisce che un semplice test genetico potrebbe contribuire a migliorare la valutazione prognostica e la progettazione degli studi clinici per un’ampia percentuale di pazienti”, ha sottolineato Chen. L’idea non è quella di utilizzare MC1R per dire se una persona svilupperà o meno il Parkinson, né di trasformare una variante genetica in una previsione individuale certa. Il possibile impiego sarebbe piuttosto quello di stratificare la malattia, identificando sottogruppi con caratteristiche biologiche e traiettorie differenti. Questo potrebbe avere un’importanza particolare nella ricerca clinica: conoscere in anticipo la velocità attesa di progressione potrebbe aiutare a costruire studi più omogenei e a valutare meglio eventuali terapie capaci di modificare il decorso della malattia.
Il dato genetico apre un’altra strada: quella farmacologica. “È importante sottolineare che MC1R è un bersaglio farmacologico e che i farmaci che attivano questa via di segnalazione hanno dimostrato effetti protettivi nei modelli preclinici di malattia di Parkinson”, ha spiegato Chen. Gli autori richiamano infatti precedenti evidenze sperimentali secondo cui l’attivazione di MC1R può avere effetti neuroprotettivi, riducendo la neuroinfiammazione e proteggendo i neuroni dopaminergici nei modelli di Parkinson. Ma è fondamentale distinguere la ricerca preclinica dalla terapia. Lo studio non dimostra che un farmaco diretto contro MC1R sia già in grado di rallentare il Parkinson nelle persone. I risultati indicano piuttosto una possibile direzione per future sperimentazioni.
Il risultato non significa che MC1R sia il gene responsabile della malattia. Il Parkinson è una patologia complessa, nella quale interagiscono fattori genetici e ambientali. Le varianti di MC1R analizzate in questo studio sembrano essere soprattutto associate alla velocità di progressione dopo l’esordio della malattia. Inoltre, gli studi precedenti sull’eventuale associazione tra MC1R e rischio di sviluppare Parkinson avevano prodotto risultati non univoci. Gli autori distinguono quindi il possibile ruolo di MC1R come modificatore della progressione dalla sua capacità di determinare il rischio di sviluppare la malattia.
Come ogni studio genetico, anche questo presenta alcuni limiti. Le coorti analizzate erano prevalentemente composte da persone di origine europea. Le varianti di MC1R hanno frequenze differenti nelle diverse popolazioni e i risultati potrebbero quindi non essere generalizzabili alle persone di altre origini genetiche. Sono inoltre necessarie coorti prodromiche più ampie per confermare il dato relativo alla fenoconversione. Anche i dati neuropatologici disponibili erano molto limitati: soltanto 17 partecipanti della coorte sporadica disponevano di questo tipo di informazione.
Il valore dello studio pubblicato su JAMA Neurology non sta quindi nell’aver trovato un “gene del Parkinson”, ma nell’aver individuato un possibile modificatore genetico della velocità con cui la malattia evolve. Se i risultati verranno confermati in popolazioni più ampie e diverse, MC1R potrebbe diventare uno degli elementi utilizzabili per costruire una prognosi più personalizzata e per identificare gruppi di persone con Parkinson sui quali testare più efficacemente nuove terapie. Per ora, però, il dato resta soprattutto un’importante indicazione per la ricerca: una stessa diagnosi può nascondere traiettorie biologiche differenti e la genetica potrebbe aiutare a riconoscerle prima e meglio. E, forse, a trasformare questa conoscenza in una nuova generazione di studi e trattamenti capaci non soltanto di controllare i sintomi, ma di intervenire sulla progressione della malattia.
Iscriviti alla Newsletter di Sanità Informazione per rimanere sempre aggiornato