HIV, scoperte oltre 100 mutazioni che permettono al virus di sfuggire agli anticorpi

L’HIV continua a mutare e ad adattarsi, sfuggendo alle difese immunitarie e alle nuove strategie terapeutiche. Ma proprio studiando questi meccanismi di evasione i ricercatori sperano oggi di progettare trattamenti sempre più efficaci. È quanto emerge da uno studio pubblicato su Nature Microbiology dal team della Rockefeller University guidato da Paul Bieniasz, Theodora Hatziioannou e Alex Stabell. Al centro della ricerca ci sono gli anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro, chiamati bNAbs, considerati una delle frontiere più promettenti nella lotta contro l’HIV. Questi anticorpi sono in grado di neutralizzare numerose varianti del virus e, in alcuni studi clinici, hanno permesso di mantenere livelli virali quasi non rilevabili per mesi anche senza terapia antiretrovirale quotidiana. In alcuni casi, spiegano gli autori, si è arrivati persino a forme di controllo dell’infezione senza farmaci. Il problema, però, è rappresentato dalla straordinaria capacità dell’HIV di mutare rapidamente. “La resistenza alla neutralizzazione da parte degli anticorpi resta una barriera critica allo sviluppo clinico di queste terapie”, scrivono i ricercatori.

Analizzati 15 ceppi di HIV provenienti da tutto il mondo

Per capire in che modo il virus riesca a sfuggire agli anticorpi, gli studiosi hanno sviluppato un sistema sperimentale ad alta capacità che ha consentito di eseguire 7.776 esperimenti paralleli su 15 ceppi differenti di HIV-1 appartenenti ai sottotipi A, B, C e D e provenienti da diverse aree del mondo. I virus sono stati esposti a due anticorpi già in fase di sviluppo clinico, 3BNC117 e 10-1074. I ricercatori hanno quindi fatto crescere migliaia di varianti virali in laboratorio, sequenziando successivamente quelle sopravvissute grazie a sofisticati strumenti bioinformatici. L’analisi ha mostrato che, nella maggior parte dei casi, basta una singola modifica di un aminoacido della proteina virale Env perché il virus diventi resistente agli anticorpi. Per 12 dei 15 ceppi studiati, una sola mutazione era sufficiente ad aumentare drasticamente la resistenza al trattamento. In altri casi, invece, il virus ha mostrato una “barriera genetica” più elevata, richiedendo mutazioni multiple o meccanismi più complessi per riuscire a eludere gli anticorpi. “Più alta è la barriera genetica, più il virus fatica a sviluppare resistenza”, spiegano gli autori.

Le mutazioni cambiano da ceppo a ceppo

Lo studio ha evidenziato anche una forte variabilità tra i diversi ceppi di HIV. Alcune mutazioni risultano efficaci solo in specifici contesti genetici, mentre altre possono conferire resistenza anche ad anticorpi differenti, generando fenomeni di “cross-resistenza”. “Abbiamo osservato che la maggior parte dei ceppi virali può sfuggire agli anticorpi, ma con grandi differenze nei meccanismi utilizzati”, sottolinea Alex Stabell. I ricercatori hanno inoltre identificato mutazioni inattese in regioni del virus che finora non erano considerate coinvolte nella risposta agli anticorpi. Alcuni ceppi sembrano addirittura riuscire a eludere il trattamento favorendo la trasmissione diretta da cellula a cellula, un meccanismo ritenuto più difficile da bloccare.

Verso combinazioni terapeutiche più efficaci

Secondo gli autori, questi risultati potrebbero avere importanti ricadute cliniche. L’obiettivo futuro è sviluppare combinazioni di anticorpi con una barriera genetica talmente elevata da rendere molto difficile per il virus sviluppare resistenza, un approccio già utilizzato con successo nelle tradizionali terapie antiretrovirali di combinazione. “Questo studio dimostra che la resistenza ai singoli anticorpi può essere acquisita facilmente- concludono i ricercatori – . Per questo sarà fondamentale utilizzare combinazioni di bNAbs capaci di limitare le possibilità evolutive del virus”. Secondo gli studiosi, il lavoro potrebbe contribuire allo sviluppo di terapie più durature, meno invasive e forse, in futuro, capaci di controllare l’HIV a lungo termine senza la necessità di assumere farmaci ogni giorno.

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