Epilessie pediatriche, identificate le basi molecolari di una forma rara e grave: verso terapie di precisione

Si chiama DEE85 ed è una forma rara e grave di epilessia pediatrica, caratterizzata da esordio precoce delle crisi, disabilità intellettiva severa e resistenza ai trattamenti disponibili. Alla base c’è una mutazione del gene SMC1A, coinvolto nei meccanismi di regolazione dell’espressione genica. A fare luce su questa patologia è un nuovo studio internazionale coordinato dal Consiglio nazionale delle ricerche, con il contributo dell’Istituto di tecnologie biomediche e dell’Istituto di biologia molecolare e patologia, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Epilepsia. Analizzando il profilo trascrittomico – ovvero l’insieme dei geni attivi o silenziati – in cellule derivate da pazienti, i ricercatori hanno osservato come gli effetti della malattia varino in modo significativo a seconda del tipo di mutazione. In particolare, le varianti che interrompono precocemente la produzione della proteina determinano le alterazioni più estese dell’espressione genica. Al contrario, le mutazioni che modificano la struttura della proteina o singoli aminoacidi producono effetti più limitati. “Le nostre analisi rivelano che ogni tipo di mutazione genera una firma molecolare distinta, confermando la complessità dei meccanismi patogenetici associati a SMC1A”, spiega Antonio Musio, coordinatore dello studio.

Il ruolo dell’ataluren

Uno degli aspetti più rilevanti riguarda l’effetto dell’ataluren, una molecola in grado di “aggirare” i segnali di stop prematuri nella sintesi proteica. “L’ataluren ha dimostrato la sua efficacia in quanto è in grado di ripristinare la produzione della proteina SMC1A nei casi in cui questa risulta incompleta, correggendo oltre la metà dei geni alterati e riducendo significativamente l’instabilità genomica”, sottolinea Musio. L’effetto, tuttavia, è risultato specifico: nessun beneficio è stato osservato nelle mutazioni che alterano il quadro di lettura del gene, confermando che la risposta terapeutica dipende dal tipo di variante. I risultati rafforzano l’idea che la DEE85 sia, prima di tutto, un disturbo della regolazione genica legato alla disfunzione del complesso della coesina. “Questi risultati dimostrano che la DEE85 è essenzialmente un disturbo della regolazione genica per il quale esiste un candidato terapeutico concreto. Il prossimo passo è tradurre questi dati preclinici in studi clinici mirati”, aggiunge Musio.

Verso terapie sempre più mirate

Lo studio apre nuove prospettive per lo sviluppo di trattamenti personalizzati nelle encefalopatie epilettiche rare, un ambito in cui le opzioni terapeutiche sono ancora limitate. Il recupero della funzione della proteina SMC1A attraverso l’ataluren rappresenta infatti un primo passo verso strategie di medicina di precisione, con l’obiettivo non solo di controllare le crisi, ma di intervenire direttamente sui meccanismi alla base della malattia. La ricerca è stata finanziata dal Ministero dell’Università e della Ricerca nell’ambito del programma PRIN 2022, con il supporto dell’Associazione Italiana SMC1A e dell’Agenzia Statale per la Ricerca spagnola. Un esempio di come la collaborazione tra istituzioni e ricerca internazionale possa contribuire a fare passi avanti concreti anche nelle patologie più rare e complesse.

Iscriviti alla Newsletter di Sanità Informazione per rimanere sempre aggiornato