Depressione, nel cervello adulto si “inceppa” la nascita di nuovi neuroni

Il cervello adulto conserva una capacità sorprendente: in una particolare area dell’ippocampo possono esistere ancora cellule capaci di avviare il processo che porta alla formazione di nuovi neuroni. È un fenomeno chiamato neurogenesi adulta, da tempo studiato per il possibile ruolo nella memoria, nell’apprendimento e nella plasticità cerebrale. Ora una ricerca internazionale ha analizzato direttamente il tessuto dell’ippocampo umano per capire che cosa accade a questo processo nella depressione maggiore. Gli autori hanno confrontato campioni cerebrali post-mortem di persone con depressione maggiore e di soggetti senza disturbi psichiatrici, utilizzando diverse tecniche di analisi molecolare. Dopo i controlli di qualità sono stati esaminati campioni provenienti da 11 persone con depressione e 19 controlli, per un totale di circa 495mila nuclei cellulari. L’obiettivo era ricostruire, cellula dopo cellula, le diverse fasi della neurogenesi e verificare se la depressione fosse associata ad alterazioni di questo percorso. I risultati, pubblicati su Nature Medicine, hanno identificato nell’ippocampo adulto umano una sequenza di cellule compatibile con un percorso neurogenico e hanno trovato evidenze di un rallentamento o arresto della sua progressione nelle persone con depressione maggiore.

Il cervello adulto non è completamente “finito”

Per capire il significato della ricerca bisogna partire da un concetto che può sembrare sorprendente: la produzione di nuove cellule nervose non appartiene esclusivamente all’infanzia. Nell’ippocampo adulto sono state individuate cellule staminali e progenitrici che possono attraversare diverse fasi di sviluppo prima di arrivare a cellule neuronali più mature. Il processo non è paragonabile alla produzione di neuroni che avviene durante lo sviluppo del cervello ed è molto più limitato, ma rappresenta una delle espressioni della plasticità cerebrale, cioè della capacità del sistema nervoso di modificarsi nel corso della vita. La ricerca ha cercato di capire proprio se questa capacità sia conservata anche nel cervello delle persone con depressione maggiore e, soprattutto, se le cellule coinvolte riescano a completare normalmente il loro percorso.

I ricercatori hanno ricostruito il percorso delle cellule

Lo studio ha utilizzato una combinazione di tecniche avanzate, tra cui sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo, analisi dell’accessibilità della cromatina, trascrittomica spaziale e analisi delle proteine. In questo modo gli scienziati hanno potuto classificare differenti popolazioni cellulari dell’ippocampo e ricostruire una possibile traiettoria neurogenica. Sono state individuate cellule staminali neurali in stato di quiescenza, cellule staminali attivate, progenitori neurali intermedi, neuroblasti e cellule immature destinate a diventare neuroni più maturi. L’analisi ha quindi fornito una sorta di mappa molecolare della neurogenesi nell’ippocampo umano adulto, permettendo di confrontare le diverse fasi nei campioni associati alla depressione e nei controlli.

Nella depressione il percorso sembra fermarsi prima

La differenza più interessante è emersa quando i ricercatori hanno confrontato la distribuzione delle cellule lungo questa traiettoria. Nei campioni delle persone con depressione maggiore sono state osservate più cellule nelle fasi iniziali e meno cellule nelle fasi successive, in particolare tra i neuroblasti. Secondo gli autori, questo schema è compatibile non tanto con una semplice perdita delle cellule staminali, quanto con una difficoltà nella progressione della neurogenesi. In altre parole, il problema potrebbe non essere l’assenza delle cellule da cui può partire il processo, ma il fatto che una parte di esse non proceda normalmente verso gli stadi successivi di maturazione.

Non c’è solo la nascita dei neuroni: cambia anche il funzionamento dell’ippocampo

L’alterazione della neurogenesi non è stata osservata isolatamente. Nei campioni associati alla depressione sono emersi anche segnali di stress cellulare, alterazioni dell’equilibrio tra neuroni eccitatori e inibitori, riduzione della plasticità sinaptica, modificazioni del metabolismo cellulare e attivazione di meccanismi immunitari. Sono state inoltre rilevate modificazioni nei programmi genetici ed epigenetici che regolano il comportamento delle cellule. Nel complesso, il quadro suggerisce che nella depressione maggiore l’ippocampo possa trovarsi in una condizione nella quale sono compromessi contemporaneamente diversi meccanismi necessari alla sua plasticità.

Perché l’ippocampo è importante nella depressione

L’ippocampo è conosciuto soprattutto per il suo ruolo nella memoria e nell’apprendimento, ma partecipa anche alla regolazione delle risposte allo stress e dei processi emotivi. Nella depressione maggiore sono già state descritte alterazioni del volume dell’ippocampo, della connettività tra le sue diverse aree e del modo in cui vengono elaborati i ricordi. Il nuovo lavoro aggiunge un possibile tassello biologico: il problema potrebbe riguardare anche la capacità delle cellule di attraversare correttamente le diverse fasi della neurogenesi. Questo potrebbe contribuire a spiegare alcuni dei sintomi cognitivi che accompagnano la depressione, come le difficoltà di memoria e alcuni cambiamenti nel modo di elaborare le informazioni emotive.

Che cosa cambia oggi per chi soffre di depressione

Il risultato è importante soprattutto sul piano della comprensione della malattia, ma non cambia ancora la diagnosi o la terapia dei pazienti. Non esiste infatti un esame clinico che permetta oggi di misurare direttamente la neurogenesi dell’ippocampo di una persona con depressione e non è possibile utilizzare questo risultato per stabilire che un singolo paziente abbia una neurogenesi “bloccata”. Lo studio è inoltre basato su tessuti cerebrali post-mortem e mostra un’associazione tra depressione e alterazioni del percorso neurogenico: non dimostra che il blocco della neurogenesi sia la causa della depressione. Sono necessari ulteriori studi per capire se queste alterazioni siano una conseguenza del disturbo, uno dei meccanismi che contribuiscono alla sua comparsa o parte di un processo bidirezionale.

Dalla scoperta biologica a possibili nuove terapie

Il valore della ricerca sta quindi soprattutto nell’aprire una nuova finestra sui meccanismi della depressione maggiore. Gli autori individuano infatti diversi processi molecolari che potrebbero diventare oggetto di ulteriori studi, compresi quelli coinvolti nella regolazione genetica ed epigenetica delle cellule, nella risposta allo stress e nell’attivazione immunitaria. Non si tratta ancora di una nuova cura, ma di una possibile strada per comprendere meglio perché in alcune persone la depressione coinvolga anche memoria, attenzione e altre funzioni cognitive. Se ricerche future riusciranno a confermare questi meccanismi e a individuare modi sicuri per intervenire su di essi, la conoscenza della neurogenesi potrebbe contribuire allo sviluppo di strategie terapeutiche più mirate. Per ora, il dato più importante è un altro: il cervello adulto conserva una capacità di rinnovamento molto più complessa di quanto si pensasse e la depressione potrebbe alterare proprio uno dei processi che la sostengono.

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