BRCA, le rotture del DNA che anticipano il cancro al seno

Nelle donne portatrici di mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2, il cancro al seno non è un evento improvviso che coincide con la comparsa della massa tumorale, ma un processo che ha origine molti anni prima a livello molecolare.

Uno studio condotto dalla Hebrew University of Jerusalem e pubblicato sulla rivista Cell Death & Disease ha mostrato che nelle cellule mammarie apparentemente sane di queste donne sono già presenti alterazioni profonde del DNA.

In particolare emergono rotture a doppio filamento che colpiscono geni cruciali per il controllo della crescita cellulare. Questi danni precoci rappresentano il terreno biologico su cui, nel tempo, può svilupparsi la trasformazione tumorale, ridefinendo l’idea stessa di “inizio” del cancro.

La mappa delle rotture del DNA nelle cellule ad alto rischio

La ricerca si distingue per aver analizzato cellule epiteliali mammarie non tumorali, ma provenienti da donne geneticamente predisposte, ed è riuscito a tracciare per la prima volta una mappa completa delle rotture a doppio filamento del DNA prima di qualsiasi segno clinico di malattia. Questo tipo di danno è tra i più pericolosi per l’integrità genomica e richiede sistemi di riparazione altamente efficienti.

Nelle portatrici di mutazioni BRCA, però, questi meccanismi risultano compromessi. Di conseguenza, le rotture non solo si accumulano, ma tendono a localizzarsi in regioni genomiche particolarmente sensibili, anticipando eventi che saranno tipici del tumore vero e proprio.

Una firma molecolare che anticipa l’oncogenesi

I risultati mostrano che il profilo delle rotture del DNA nelle cellule BRCA-mutanti è radicalmente diverso da quello delle cellule sane e sorprendentemente simile a quello osservato nei tumori mammari conclamati. Le aree più colpite coincidono con geni oncogeni e oncosoppressori già noti, spesso caratterizzati da un’elevata attività trascrizionale. Proprio questa intensa attività li rende funzionali ma anche vulnerabili. Molti dei geni che presentano rotture precoci sono gli stessi che, negli stadi successivi, risultano mutati nel cancro al seno, creando un legame diretto tra i difetti iniziali di riparazione del DNA e le mutazioni che guidano la progressione tumorale.

Nuove prospettive per diagnosi precoce e prevenzione personalizzata

Secondo il coordinatore dello studio, Rami Aqeilan, l’identificazione di una vera e propria firma molecolare che precede di anni lo sviluppo del tumore consente di immaginare strategie completamente nuove per intercettare il cancro nelle sue fasi più precoci, quando le possibilità di cura sono maggiori.

Gli autori sottolineano inoltre che riconoscere regioni genomiche sistematicamente danneggiate prima dell’insorgenza del tumore potrebbe portare allo sviluppo di biomarcatori di rischio più precisi. Questo approccio aprirebbe la strada a interventi preventivi mirati e personalizzati, in modo tale da offrire alle donne ad alto rischio alternative più flessibili rispetto alla sola sorveglianza intensiva o alla chirurgia preventiva.